咸丰四年（1854）四月，英国驻华公使包令，联合法国公使布尔布隆、美国公使麦莲到达广州，借口《望厦条约》中有关于十二年后变通贸易条款之规定，根据“最惠国待遇”，今《南京条约》已届满十二年，应予修改，故致函清办理外交事务大臣、两广总督叶名琛，全面提出修约要求，主要内容有：中国全境开放通商，鸦片贸易合法化，废除进出口货物子口税，外国公使驻京。另外，美国公使提出：要在长江流域及其支流的任何口岸城市及港湾进行贸易，美国人可以进入中国内地任何地区贸易、传教、居住，并取得租赁、建筑的自由；法使除提出类似要求外，还要求释放非法潜入陕西从事间谍活动而被捕的法国传教士。显然，这些修约内容，早已远远超出对某些贸易条款“稍有变通”范围，而是企图再次强加给清政府一个比《南京条约》等更为广泛的不平等条约。对此，叶名琛当然不敢冒然答复，只得采取拒不接见，避不回答的办法。五月，包令与麦莲到昆山面见两江总督怡良，采取威逼利诱手段，再次提出修约要求，并扬言要到天津办理交涉。怡良仍采取敷衍办法，借口办理外交为两广总督职责，要他们回广州商办。七月，英、法、美三国公使串通一气，又一次向叶名琛要求修约。叶名琛仍抱着“接触愈少，麻烦愈小”的宗旨不予接见，并向咸丰帝建议，对付外国人的办法，“惟有相机开导，设法羁縻”。三国公使再次广州碰壁后，八月回到上海，利用江苏巡抚吉尔杭阿劝咸丰帝“允其所请”，未被采纳。九月，英、美公使率兵船北上大沽口，要求到天津修约。清政府深恐侵略者借机寻衅，不愿在近畿重地谈判，乃派长芦盐政文谦与前任长芦盐政崇伦前往听取英、美公使意见，要求他们仍回广州交涉。英、美公使提出了更为广泛的修约要求，并以修约不成，即要发动战争相威胁。最后，咸丰帝仅同意减免外商所欠上海关税和广东茶税，其余一概不准。侵略者虽欲以武力达到目的，终因兵力不足，未敢妄动，只得于十月南返。第一次“修约”活动宣告失败。

咸丰四年（1854）四月，太平军西征军队在湖南湘潭为湘军所败。先是，三月初十日，西征军再克岳州。二十七日，林绍璋率部间道攻取湘潭，拟南北夹攻长沙，曾国藩于二十八日派副将塔齐布率湘军陆师进犯湘潭，复以湘军水师总统褚汝航率炮船助战，所用大炮为英、美洋铁炮，远校土炮精利。四月初一日，湘军水陆并进，猛攻湘潭。太平军主将林绍璋指挥不当，内部不和，水师系临时以民船组成，战斗力较弱，致使作战失利。初三、初四两日，太平军陆路、水师接连受挫，初五日被迫自湘潭撤退，是役太平军前后水陆十战皆败，阵亡万余人，溃散亦以万计，船只被毁者近两千艘。林绍璋因此被革职，久未起用。湘潭之战后，太平军再次撤出湖南。湘军则长驱东下，直犯江西九江。从此太平军不得不以重兵对付湘军，不能再行支援北伐。

咸丰四年（1854）四月，太平军在湖南靖港大败湘军。是年正月，太平军西征进入湖南，连克岳州、湘阴，二月初九日攻克靖港，旋取宁乡。曾国藩率湘军反扑，太平军在宁乡、靖港作战失利，撤回湖北。湘军乘势攻势攻陷岳州，准备兼程东下，援救武昌，太平军重新集结兵力组织反攻，再度挺进湖南。三月初十日，太平军重占岳州，二十五日击败湘军水陆师，再克靖港，且以林绍璋部间道取湘潭，拟南北夹攻长沙。曾国藩为解长沙之危，派兵反扑湘潭，并亲自率领水师战船四十只，陆师八百人于四月初二日进攻靖港。太平军以猛烈炮火轰击湘军水师。曾国藩以水急风利，派人于两岸以缆绳牵舟缓行。太平军出队歼其牵缆之人，复以小划艇二百余只进逼敌船，乘风纵火，大败湘军水师，焚其战船之一。陆路湘军亦被太平军击溃。曾国藩损兵折将，愧恨交加，在靖港对岸铜官渚投水寻死，为其手下所救。

咸丰四年（1854）正月和四月，太平天国两次派军增援北伐。先是，咸丰三年冬，北伐军攻天津受阻，屯兵静海、独流一带，派人回天京请援。次年正月初七日，东王杨秀清派夏官正丞相黄生才、夏官副丞相陈仕保、夏官又副丞相曾立昌与冬官副丞相许宗扬等率部自安庆出发，增援北伐军。一路经安徽、河南、江苏进入山东。途中，北伐援军不断扩大队伍，吸收了大量起义农民、贫民及失业者。三月初，包围运河边工商业重镇临清。清山东巡抚张亮基、胜保及其先遣将军善禄等急忙增援临清。北伐援军击败张亮基、善禄等，于当月十五日攻占临清，清军逃出临清时，将城中粮草全部焚毁，使北伐援军无以为食。随即胜保及新任山东巡抚崇恩又包围临清，断绝了城中一切接济。北伐援军补给困难，部分新兵军心涣散，哗变、逃跑事件时有发生，乃于二十一日撤出临清，拟北上阜城。沿途新附者不听指挥，相率南行，清军乘机截击，北伐援军损失严重，二十七日退至清水镇。四月初一南退冠县，又遭地方团练及胜保马队前后夹击，新附者狂奔，全军溃败，遂由江苏丰县策马涉旧黄河，淤泥陷马蹄，除两千多人渡河南下外，其余全部殉难。曾立昌跃马跳河死，黄生才在冠县孔家集被俘，死于游击。渡河部队转战凤台展沟集，陈仕保战死，许宗扬逃回天京，被收入东牢。随后，太平天国又派燕王秦日纲领兵第二次北援，但刚到舒城，就兵败折回。此后，太平军主力既要对付围困天京的江南、江北大营，又要分兵于西战场与湘军激战，故再无能力组织北伐援军，实际上等于放弃了北伐部队。

咸丰四年（1854）十一月十八日，上海小刀会起义军在上海县北门一带重创法国侵略者及清朝官军，史称“北门之战”。是日晨，法军舰队司令辣厄尔联合清军向上海县城发动进攻，炮击北门城墙。在舰队炮火掩护下，约二百五十名法军攻入县城。小刀会起义军在潘启亮等指挥下奋起迎战，他们隐蔽在高大建筑物中间向法军射击，击毙法军多名，迫使其退出县城。法军退出后，清军随后涌入。潘启亮率起义军冲出建筑物，与清军肉搏，将其赶至城墙边缘，纷纷滚下城墙。是役，小刀会起义军共毙伤法军军官四名，士兵约六十名；清军二千余名。

咸丰四年（1854）八月，贵州桐梓一带爆发杨隆喜、舒裁缝等人领导的斋教起义。斋教又称“老官斋教”，系由明教演变而来的秘密宗教组织，崇奉弥勒佛，以“天国普有”为宗旨，与白莲教联系密切，素有反清传统。杨隆喜又名杨应龙，桐梓溱里九坝人，斋教首领。他利用斋教号召群众，聚集力量，密谋起事。舒裁缝为遵义大溪里芝麻坪人，以裁缝为业，走遍滇、黔，曾参加过咸丰四年初杨元保起义，失败后潜回家乡，与杨隆喜结为密友。八月初，杨隆喜、舒裁缝等人在九坝聚集斋教教众及贫苦农民千余人，攻占桐梓县城。建立起义政权，以杨隆喜为都督大元帅，建号“江汉元年”，并发布檄文，痛斥满清暴政，申明起义宗旨，受到当地各族群众的支持。起义军横扫黔北，势力达于黔、川边境。清廷急调黔、滇、川三省军队前往围剿。十二月中旬，川军攻陷起义军后方九坝、桐梓；下旬，滇军与黔军侵占了起义军主要据点遵义雷台山。杨隆喜率部退往黔西安底、都匀一带，二三月间战败自杀。五月，舒裁缝也被清军捕杀，余部溃散。起义失败。

咸丰四年（1854），贵州桐梓爆发“黄兵”起义。起义领袖是杨凤、陈寿、李时荣等。起义军皆以黄巾包头，自称“黄兵”，攻占黔北桐梓、仁怀一带。云贵总督罗绕典闻报，率军前来镇压。起义军南退余庆，在龙溪与官军作战失利，杨凤被俘牺牲。余部在邹辰保率领下继续斗争。咸丰九年被清军剿灭。

咸丰四年（1854）六月，广东天地会首领陈开、李文茂等起义反清。陈开、广东佛山人，驾船为业。该年六月十一日，陈开在广东南海县佛山镇率天地会会众举起义旗，建号“大宁国”，自称“军师”，“大王”，起义军号称十万，占据佛山。李文茂，广东鹤山人，原系粤剧艺人，早年加入天地会。陈开起义后，李文茂在广州北郊佛岭寺聚众响应，与陈开部汇合，起义军蓄发易服，头裹红巾，故有“红巾军”之称。旬日之间，连陷数十州县，使省城广州陷入“势孤援绝”境地。六月十九日，起义军围攻广州城。两广总督叶名琛纠集地方豪绅组织团练，并勾结外国侵略者进行抗拒。他先后从东莞、香山、新会、潮汕等地调练勇数万人到广州协助守城，又倚仗英、美、法等国船只运送援兵、粮食、武器等入广州城。起义军围攻广州达五月之久，未能攻克，于当年十一月底被迫撤退。叶名琛残杀起义群众，先后达十数万人之多。咸丰五年夏，陈开、李文茂会同广西天地会首领梁培友等率众四万余人，乘船千余艘，自广东肇庆出发，沿江西征，一路攻梧州，破藤县，经平南围攻浔州，于八月十七日攻克浔州府城。起义军在浔州建立革命政权“大成国”，改浔州为“秀京”，用“洪德”纪年。陈开称“镇南王”，设官分职，征收赋税，铸造“洪德通宝”。以李文茂为陆路总管，梁培友为水路总管，领兵先后攻克贵县、武宣、象州、平南等地。咸丰六年十月，陈开、李文茂、梁培友在梧州会师，决定陈开改称“平浔王”，驻浔州；梁培友称“平南王”，驻平南；区润称“平西王”，梁昌称“定北王”，分驻大湟江；李文茂称“平靖王”。广西巡抚劳崇光向湖南巡抚骆秉章求援，骆秉章先后派蒋益澧、刘长佑等率湘军大举入桂镇压起义军。咸丰七年，梁培友在廖洞堡阵亡。次年梁昌被俘牺牲。咸丰九年李文茂在庆远深山中病逝。区润在浔州病逝，咸丰十一年七月，广西按察使蒋益澧攻陷浔州，陈开被俘牺牲，大成国败亡。

咸丰四年（1854）五月，广东东莞天地会首领何禄聚众起义。何禄也称何六，广东顺德人，天地人首领。曾加入太平军。咸丰三年奉洪秀全之命回广东进行革命活动。次年五月，何禄在广东东莞石龙墟率天地会会众起义反清，拉开两广天地会起义的序幕。何禄起事后，广东各地农民纷纷起义响应。东江一带东莞、惠州、增城、博罗等地起义军皆推何禄为首领，率起义军参加广州围城之战，后继续活动于东莞一带。咸丰五年，两广总督叶名琛派官军前来镇压，起义军作战不利，何禄率众北上入湘南，相继占领郴州、桂阳、茶陵、永兴、酃县等地，以郴州为基地，与当地天地会起义军肖元发、焦玉晶、许月桂等部结合，共同抗击清军。咸丰六年，为湖南巡抚骆秉章所部王鑫、刘长佑等击败，两万余人牺牲，何禄于郴州毛栗墟被捕遇害。

咸丰四年（1854）二月，太平天国天京发生张继庚阴谋破坏案件。张继庚，字炳垣，江苏南京人，清朝禀生。咸丰二年秋，太平军进攻长沙时，曾随湖南布政使潘铎缒入长沙城，抗拒太平军。解围后，张继庚返回南京，协助清兵筹划城防。并募勇千余人助守城池。太平军攻克南京后，张继庚混入韦昌辉典衙内教书，化名叶知法（或作芝发、知发、子法），暗纠同伙，密盟谋叛。曾挑拨太平军湖南籍水营士兵与杨秀清亲兵互斗，并使人出城约清江南大营攻城。后虽因阴谋泄漏而破产，但张继庚因用化名而漏网。继与混入织营为总制的原南京监生吴复成合谋，煽惑水西门等处将士与杨秀清亲兵及织营人员约六七千人入盟。咸丰四年二月，师帅张沛泽发觉其阴谋活动，将张继庚逮捕，吴复成逃脱。张继庚被捕后诬陷太平军中两广、两湖籍将士为同谋，致使数十人无端遇害。咸丰五年，张继庚被杀。