乾隆二十一年（1756）七月，青滚杂卜发动撒驿之变。青滚杂卜系成吉思汗后裔，喀尔喀和托辉特部郡王，在清军征讨达瓦齐时，他以参赞大臣随北路军出征。北路邮驿，向归喀尔喀应役，自准部用兵以来，军报络绎不绝，需用马驼、兵丁、跟役颇多，给喀尔喀人带来骚扰。青滚杂卜等王公贵族也以连年用兵为累，因而在进军途中与心怀异志的阿睦尔撒纳颇亲近，将班第、鄂容安等参奏阿睦尔撒纳事私行泄露。阿睦尔撒纳反叛后，清廷追究责任，将科尔沁亲王额驸色布腾巴尔珠尔削爵，亲王额琳沁多尔济处死。青滚杂卜对此十分不满，谓我喀尔喀本成吉思汗后裔，例不治罪，散布流言，并在乾隆二十一年七月，撤所设台站，公开反叛。在他影响下，一些随军出征的喀尔喀王公亦纷纷撤回守卡兵丁，抢劫台站财物，劫掠过往商人。一时间，北路台站自十六站至二十九站尽撤，邮路断绝，文报不通，对平叛大军极为不利。清廷命章嘉呼图克图与哲布尊丹巴呼图克图同喀尔喀各王公会盟，晓谕属下擅离座卡台站之人，各回原处当差，防止叛乱扩大，孤立青滚杂卜。同时命成衮扎布为定边左副将军，调兵进讨，令尚书纳延泰、侍郎阿桂等协助。不久，各台站次第恢复，青滚杂卜逃至中俄边界处，十一月被阿桂拿获，伏诛。

乾隆二十二年（1757）五月，回部大小和卓布拉尼敦和霍集占，自立为汗，发动叛乱。天山南路清代称回部，维吾尔族人民世居其地，信仰伊斯兰教，以农耕为生计。康熙十七年（1678），噶尔丹乘机侵入回疆，掠其首领阿布都实特，拘禁于伊犁。命阿巴克居叶尔羌，令掌回疆事。后其子玛罕木特为和卓，为众尊服，欲据叶尔羌独立，摆脱准噶尔统治，策妄阿拉布坦将他俘获，并囚禁于伊犁。玛罕木特生二子，长曰布拉尼敦，次曰霍集占，即所谓大小和卓，拘留伊犁，使督回民垦地耕种。乾隆二十年（1755），清军征讨达瓦齐，平定伊犁，霍集占兄弟得释。班第等奉旨将布拉尼敦遣回叶尔羌旧地，使安抚各处回众。霍集占仍留伊犁，掌管回教事。阿睦尔撒纳叛乱，霍集占“率众助逆”，清军平叛再入伊犁。阿睦尔撒纳逃走，霍集占亦返回叶尔羌。清廷欲借大小和卓之力，招服回众，和平统一南疆。布拉尼敦“欲安集回地各城人民，听候大皇帝谕旨”。而霍集占不从，认为“莫若与中国抗拒，地方险远，内地兵不能即来”，且准噶尔已灭，近地并无强邻，收罗各城，可以自立。布拉尼敦等听从。于是霍集占传示属下，整顿鞍马器械，欲自称汗。库车、拜城、阿克苏三城阿奇木伯克（城主）鄂对等不响应，走伊犁依兆惠。乾隆二十二年（1757）五月，霍集占兄弟据叶尔羌、喀什噶尔，称巴图尔汗，将前往招抚的清军副都统阿敏道杀害，集众为乱。

先是，定边右副将军兆惠闻厄鲁特诸部复叛后，以一千五百兵自济尔噶朗河转战而南，沿途杀敌数千，乾隆二十二年（1757）正月，至乌鲁木齐地区，因连日数百战，军中无坐骑，官兵皆步行雪淖中，所食惟瘦驼疲马，至特讷格（今阜康县），遂不能冲击，而敌众又会集，处境极为困难，乃结营自固。其时军食将尽，又值大风雪，恰巧侍郎图伦楚率巴里坤兵来迎，方才解围。兆惠得新兵，剿平巴雅尔部，回到巴里坤。乾隆帝知兆惠可当重任，又以绰罗斯、辉特二部叛乱，认为厄鲁特人不可以德招服，非灭其种族，边疆不得安宁，决定发兵大剿。三月，命右副将军兆惠出西路，左副将军成衮扎布出北路，大举征讨。当时，绰罗斯汗噶勒藏多尔济为其兄子噶尔布所杀，台吉尼玛复杀噶尔布，诸部皆内讧；且又痘疫流行，厄鲁特人患者皆死。兆惠等乘势进兵，累战皆捷，对参与叛乱的台吉、宰桑及其部属尽行杀戮，甚至对投降的首领及壮丁也不放过，诸叛酋先后败死，准部大致平安。阿睦尔撒纳闻知清军所向披靡，自博罗塔拉河向西逃窜。兆惠穷追，至哈萨克部。其汗阿布赍已与阿睦尔撒纳生衅，又惧怕清军，遂遣使清廷，誓擒阿酋以献。正好阿睦尔撒纳率二十人往投，阿布赍便派人收其马匹。阿睦尔撒纳惊逸，携八人徒步入俄罗斯境。清军在阿睦尔撒纳遗弃的车内，发现俄人勾引其“加入俄国籍”的四封信。理藩院行文俄国，索要阿睦尔撒纳，被拒绝。八月，阿睦尔撒纳患痘死。几经交涉，俄国于次年正月，将其尸体送至恰克图，清廷派人相验无误。至此，持续三年之久的平叛战争宣告结束，准噶尔部再次平定。

乾隆二十二年（1757）正月十一日，以免江苏、安徽、浙江累年积欠钱粮，赈江苏清河等十九州县水灾，乾隆帝奉皇太后启銮出京师，开始第二次南巡。免经过直隶、山东地方本年额赋十分之三，被灾地方十分之一。二月，免经过江南、浙江地方本年钱粮十分之三，受灾地方十分之五。初五日，奉皇太后渡河，至天妃闸，阅木龙。免江南乾隆十年以前漕项积欠，免两淮灶户乾隆十七年至十九年未完折价银两。十三日，渡江，诣范仲庵高义园。二十二日，至苏州府，奉皇太后临视织造机房。阅兵于嘉兴府后教场及石门镇。二十七日，奉皇太后至杭州府，因接驾绿营兵丁吹奏箫管细乐，传谕吹竹弹丝，技近优伶，嗣后营伍中但许用钲鼓铜角，其箫管细乐概行禁止。三月十八日，奉皇太后至江宁府，免江宁、苏州、杭州三府附郭诸县本年额赋。亲祭明太祖陵。二十三日，以史贻直接驾沂州，命仍入阁办事。二十八日，渡河。四月初四日，至徐州阅视河工，见所过桃源、宿迁、邳州、睢宁等处，百姓鹑衣鹄面，相望于道，降旨赈期展至五月，截留漕粮，以备平粜，又将积欠籽种、口粮全行免去。亲阅高堰、清口、徐州等处工程，并与司河务诸臣详加筹酌，将所有应疏应筑各项，以工代赈，同时并举，分任大臣，以专其事。以黄河至徐州渐窄，北岸苏家山一带，双复迫束大溜，近城石堤，最为重要，应培旧筑新，加强其防护能力，命尚书刘统勋等善为经理，加紧督催，务于伏汛前竣工。六塘以下，为沂沭诸水下游，积水无由宣泄，洼地多成巨浸。或建滚坝，或筑涵洞，或开沟渠，著侍郎梦麟确勘办理。下河高宝诸河，入江入海各有分途，小港支渠，或浅或淤，以致水无所归，不特兴、盐七邑被患，高宝首当其冲，城垣庐舍可虑，命副总河稽黄，于昭关设滚坝一座，其下复开支河，南关旧坝改筑滚水石坝。徐城南北各工，仍令张师载、高晋办理，务于四月完工。初五日，至孙家集阅视堤工，命将高堰、武家墩面北一带河堤改用砖砌。初六日，渡河，至荆山桥、韩庄闸巡视。初十日，至曲阜谒孔林。二十六日，还京师至圆明园。

乾隆二十三年（1758），经学家惠栋因病去世，终年六十二岁。惠栋，字定宇，号松崖，江苏元和（今吴县）人，为乾嘉汉学吴派的开山人。惠栋曾祖有声、祖周惕、父士奇，皆清初知名学者。他们继承顾炎武以来的传统方法，主张治经应从研究古字古音入手，通过训诂去弄懂经义，这对惠栋有很大影响。惠栋长于治易，著有《周易述》、《易汉学》、《易例》等。他反对宋人说易，也反对魏晋时期王弼等人空言注易，而专宗汉人虞翻之说，参考荀爽、郑康成诸家之义，“约其旨为注，演其说为疏。”人称由此使“汉学之绝者千有五百余年，至是而粲然复章。”惠栋所著《古文尚书考》，考订出东晋晚二十五篇为伪，而以郑玄所传二十四篇为孔壁真文，较阎若琚更为缜密，使晚出古文尚书为伪乃成定论。但是，由于惠栋专注于汉学的森严壁垒，对汉人易说搜辑钩稽不遗余力，认为“凡古必真，凡汉皆好”，不加鉴别，兼收并蓄，也导致了博而不精，泥古信古的流弊。惠栋的弟子有江声、余萧客及以后的王鸣盛、钱大昕等。他们恪守惠栋尊崇汉儒说经的宗旨，别立门户，形成了和宋学相抗衡的“汉学”壁垒，又都是苏南人氏，故被称为“吴派”。

乾隆二十三年（1758）十月二十日，驻阿克苏头等侍卫舒赫德看到兆惠派人送去的告急文书和爱隆阿的移文，立即飞章入奏。十一月十三日奏折到京，乾隆帝看后十分震惊，下令讷兵马前往援救。即日授富德为定边右副将军，阿里衮、舒赫德等为参赞大臣，即速从阿克苏率兵驰援，解兆惠黑水营之围。同时，又派兵六千赶赴叶尔羌，拨银三百万两，解赴甘省备用。十二月初四日，舒赫德等领兵三千五百余名，马一千七百余匹，从阿克苏起程。富德于十月初十日，闻兆惠被围，即从乌鲁木齐选五百余名官兵日夜奔驰，十二月二十五日，与舒赫德在巴尔楚克相会，遂冒雪前往驰援兆惠。乾隆二十四年（1759）正月初六日，富德等率军行至呼尔满地方，遇敌五千骑，转战四昼夜，杀敌颇众，布拉尼敦及大伯克数十人受伤，遂得再进军，而距黑水营尚有三百余。人困马死，敌人众多，层层阻截。正月初九日，富德等到达沁达尔，遭回军激烈攻击，不能前进。值此危急关头，驻巴里坤办事大臣阿里衮奉命领兵六百，马驼三千，乘夜而至，爱隆阿也领兵千余名赶到。他们在夜间遥望火光十余里，知清军与敌相持，即横张两翼，大呼进击，直压敌垒。富德等乘机挥军掩杀，三路军同时奋击，大败敌军，十三日至叶尔羌河岸，距黑水营仅二十里。兆惠在营察觉围营敌兵减少，又听远处有炮声，知援军已至，便派人通信息。十四日，富德等分兵两路急进，兆惠乘机率军冲出敌围，内外夹攻，歼敌数千。两军会合，振旅返回阿克苏。长达三月之久的黑水营之围，终于以清军安全撤退而解除。

乾隆二十三年（1758）正月二十六日，乾隆帝将“霍集占罪状”宣谕回部各城，命雅尔哈善为靖逆将军，额敏和卓、哈宁阿为参赞大臣，顺德讷、爱隆阿、玉素布为领队大臣，率师征讨。五月，雅尔哈善等统满汉官兵万余人，由吐鲁番进至库车城下，发动进攻。此城依附山岗，用柳条沙土密筑而成，十分坚固，叛军据城固守，清军屡攻不克。霍集占兄弟闻报后，穿越戈壁滩大沙漠，急驰来援。清军领队大臣爱隆阿统兵截击，两战皆胜，敌兵死伤过半，霍集占引残部逃入城内，闭门不出。雅尔哈善未能乘机强攻，而是围城绝粮待其自毙。六月初，城中饮食困难，弹矢将尽。原库车城伯克鄂对了解敌情，熟悉地形。向雅尔哈善指出，霍集占困守危城，食力已尽，必不肯坐而待缚，定会乘我不备突围而去，返其巢穴，整兵复来，那时将难以对付。并说其逃走之路只有两条：一是由城西鄂根河水浅处渡河而去；一是由北山口通向戈壁，逃往阿克苏。“若于二路各伏兵一千，则贼酋可擒矣。”雅尔哈善不听其言，不加防备，不巡营垒，终日亦棋，饮酒为乐。六月二十日傍晚，有一位索伦老兵，闻城中驼鸣，似负重载，立即回营，向雅尔哈善报告说：驼鸣高目健，敌人要逃跑了。雅尔哈善不信，一笑置之，饮酒如故。结果霍集占等率四百余骑乘夜遁去。都统顺德讷闻报，令待天明发兵。及晓往追，敌人已渡河断桥远飏而去。雅尔哈善以炮攻城不下，改挖地道，为守兵察觉，清军守城兵丁尽被焚死。八月，守城敌将阿布都克勒木乘清军不备，又率四五十骑夜遁。结果，库尔城内所余老弱三千余口，二十五日出降。雅尔哈善围攻三月，仅得一空城，乾隆帝得讯，十分震怒，命将顺德讷、雅尔哈善处死。

乾隆二十四年（1759），顾栋高去世，终年八十一岁。顾栋高字复初，又字震沧，晚年自号左畬，江苏无锡人。康熙六十年（1721）进士，曾任内阁中书。雍正时，以奏对越次罢职。归里后专意著述，自壮至老，手不释卷，遂博通六艺。乾隆十五年（1749），诏举经明行修之士，栋高亦被荐，授国子监司业衔，奉命归里。乾隆二十二年（1757）南巡接驾，召见于行在，加祭酒衔，御书“传经耆硕”以赐。顾栋高著述甚多，主要有：《大儒粹语》二十八卷，《尚书质疑》二卷，《毛诗类释》二十一卷，《续篇》三卷，《春秋大事表》五十卷、《舆图》一卷、《附录》一卷。其学尚未脱理学气，《大儒粹语》即为调和各家之说所作。《尚书质疑》共四十一条，是对书中一些问题，提出疑问，发表自己的议论。《春秋大事表》是他最著名的一部经学专著，倾注了他毕生治学的心血。该书将春秋一代大事，分析归纳列表五十，附加舆图，使研究者可以一览而了然其大势。条理议明，议论精当，多发前人所未发，是一部治经兼治史地的佳作。其治《诗》，也能纵观各家之长短，主张立论不可先持成见，应以理权衡，以免偏主之失。

乾隆二十四年（1759），画家汪士慎因病去世，终年七十四岁。汪士慎，字近人，号巢林，安徽歙县人。一生清贫，客居扬州，卖画为生。他性格孤傲，与世无争。不幸在五十四岁和六十七岁时，先后害眼病，双目失明。因此，生活更加穷困潦倒。处在当时世态炎凉、凄惨寂寞的境遇中，汪士慎没有退缩，反倒自我安慰说：“衰龄忽尔丧明，然无所痛惜，从此不复见碌碌寻常人，觉可喜也。”而且，还练习着用手摸索写字作画，经过艰苦努力，竟至“工妙胜于未瞽时。”汪士慎善于画竹与梅，同时工篆刻和八分书。刻印与高翔、丁敬齐名，评者谓“汪似胜高”。他的八分书，师法汉代碑刻画象石题字，具有清高孤傲的风韵。他所画梅，清淡秀雅，透出一股疏香冷气。此外，汪士慎还工诗，有《巢林诗集》传世。

乾隆二十四年（1759）七月二十二日，定边将军兆惠抵达喀什噶尔城后，即安抚回众，并将设官、定职、贡赋、铸钱及驻兵分防等事宜列款具奏。一、喀什噶尔地居西北，距嘉峪关六千余里，城周十余里，城中回人二千五百余户。东界乌什、阿克苏，西界安集延、布鲁特，南界叶尔羌、北界布鲁特，总计大小十城七村庄，一万六千余户，数十万口。二、各城村办事官员，以阿奇木总理一城，伊沙罕协助办事，下设管理租赋、刑名，水利、匠役、捕盗、经教、屯田、馆驿、园林等职。三、岁贡赋数，比噶尔丹策零时酌量减免。原来每年纳粮六万七千腾格（一腾格折制钱五十文），纳粮四万零八百九十八帕特玛（一帕特玛准官石四石五斗），减至每年纳钱六千腾格、纳粮四千帕特玛。四、共交官兵进剿粮饷折钱一万三千腾格，俱折收粮石。五、回部原行钱文，每文重二钱、一面铸准噶尔台吉名，一面铸回文；应行改铸，每文重一钱二分，一面铸“乾隆通宝”汉文，一面铸叶尔羌满文及回文。八月，兆惠等又将输叶尔羌善后事宜奏闻。叶尔羌所属二十七城村，计三万余户、十万余口。在噶尔丹策零时，每年纳钱十万腾格，请减为每年纳钱一万二千腾格。其它各项，如喀什噶尔办理。十二月，舒赫德又酌定和阗六城贡赋，议定谷石，按十分取一减收，其采玉、采金等项，也酌量减征。此后，乾隆帝又命回部诸伯克三年轮班入觐；自伊犁至叶尔羌，屯田驻兵，分屯劝垦，以资军用。