嘉靖二十二年(1543年),吏部尚书许赞、礼部尚书张璧与严嵩一同参与机务,但世宗遇事只召严嵩。后来,严嵩抓住鞑靼入侵中原的机会,迫害夏言。
嘉靖二十一年(1542年),首辅夏言革职闲住,严嵩加少保、太子太保、礼部尚书兼武英殿大学士入阁,仍掌礼部事。
嘉靖二十三年(1544年),鞑靼入侵河套(今宁夏和内蒙古境内贺兰山以东,狼山和大青山以南),陕西总督曾铣发兵夺回河套,并上呈奏疏,建议从府谷黄甫到定边修筑一段边墙,再水陆并进,逼鞑靼退兵,此举得到夏言的支持。夏言向朝廷举荐曾铣,并与之商讨计划。
嘉靖二十四年(1545年)十二月,许赞以老病去职,张璧去世,世宗再度起用夏言。这时夏言知道严嵩的为人,处处小心防范。严嵩表面上对夏言谦恭,但怀恨在心。日后严嵩再凭借青词夺回世宗的信任。
嘉靖二十七年(1548年)三月,曾铣被杀,妻子流放两千里,夏言下狱,后来严嵩利用传言,使世宗“得知”夏言毁谤自己,同年十月,夏言被斩首,夏言的亲信或贬或罚。严嵩重新出任内阁首辅,从此擅专朝政。