万历元年（1573年）正月，王大臣假扮太监，混进乾清宫被人擒获，于是被投入东厂。冯保想借此机会将高拱灭族，便与张居正策划，令家仆辛儒给王大臣供应饮食，并将一把刀塞到他的袖中，让他说是因为高拱有怨恨情绪，派他来行刺明神宗的。王大臣答应了。过了一天，锦衣卫都督朱希孝等人会审。王大臣大声疾呼道：“已答应让我富贵，干嘛还要拷打我？而且我到哪儿去认识高阁老？”朱希孝害怕了，不敢再审下去。正好廷臣杨博、葛守礼等人力保高拱，张居正也迫于舆论而悄悄暗示冯保。冯保恨意稍解，便用生漆酒将王大臣灌哑，移交给法司判了斩刑，高拱得以免祸。从此举朝都厌恶冯保，而不肖之徒却多靠着他得以升迁。  慈圣太后对明神宗管束很严。冯保倚仗太后的威势，多次威胁明神宗，明神宗很怕他。明神宗时常与小宦官戏耍，一见到冯保进来，便正襟危坐，说：“大伴来了。”明神宗用所亲爱的孙海、客用为乾清宫管事牌子，他们屡次引诱明神宗夜游别宫，身穿小衣窄袖，走马持刀；他们还多次进献一些奇巧之物，明神宗更加宠爱他们。  

万历十年（1582年），张居正去世，张居正的党羽进一步与冯保勾结，以巩固自己的地位。张居正用遗疏推荐自己的座主潘晟入阁，冯保马上派官去召他。御士雷士桢、王国，给事中王继光相继说他不可用，潘晟便中途上疏推辞。内阁张四维估计申时行不肯居潘晟之下，起草圣旨批准潘晟的辞呈，明神宗马上批准了。冯保当时刚病好，骂道：“我有了点小病，马上便把我弃在一边了？”皇长子出生，冯保想给自己封伯爵，张四维引故事为难他，拟让他庇荫侄儿一人为都督佥事。冯保怒道：“你是靠谁才有今日的？现在反而背叛了我！”御史郭惟贤请召用吴中行等人，冯保责备郭惟贤袒护他们，将他贬职。吏部尚书王国光被罢，冯保擅自用他的同乡梁梦龙来代替。徐爵、张大受等人窃权如故。  但这时太后已归政很久，冯保失去倚靠，明神宗又积怒于他。东宫旧阉张鲸、张诚乘隙陈述他的过恶，请令他闲住。明神宗还害怕他，说：“如果大伴上殿来，朕怎么办？”张鲸说：“既已下了圣旨，他怎敢再进来？”明神宗才听从了。正好御史李植、江东之弹劾冯保的奏章也呈进来了，明神宗便将冯保贬为奉御，发往南京安置，过了很久才死。  冯保被发往南京时，太后问其原因。明神宗说：“这老奴为张居正所迷惑，没别的过错，过后将会把他召回。”当时潞王将要成婚，所需的珠宝未备，太后闲时说起。明神宗说：“近年来一些无耻臣僚，尽将珠宝买来献给张、冯两家，使珠宝价钱骤然上涨。”太后说：“已将他们抄家了，肯定获得不少。”明神宗说：“这些奴才很狡猾，先窃出逃亡了，未能全部获得。”而那时候，锦衣卫都督刘守有与属下张昭、庞清、冯昕等人，都借抄没罪犯之家，隐没不少钱财，因此而获罪。  冯保失势后，他的弟弟冯佑、侄子冯邦宁都官居都督，这时都被削职下狱，死于狱中。张大受及其党羽周海、何忠等八人，被贬为小火者，到孝陵司香。徐爵和张大受的儿子，被永远遣往烟瘴之地戍边。将他们全部抄家，获得冯保的金银百余万，珠宝奇珍也不少。