元和十五年（820），王守澄调任内职，郑注随之到了京师。不久，王守澄与陈弘志等宦官弑杀唐宪宗，拥立太子李恒为帝，即唐穆宗。王守澄专枢密使之职，并将郑注引入朝中，“穆宗待之亦厚”。王守澄非常器重郑注，两人常常是“言必通夕”。郑注依靠王守澄的权势，交结朝臣，“数年之后，达僚权臣，争凑其门”。后来，他又在山东、京西诸军做幕僚，历任卫佐、评事、御史，又检校库部郎中，为昭义节度副使。

太和七年（833）九月，侍御史李款见郑注依倚王守澄，“权势熏灼”，遂于阁内弹奏郑注罪行。守澄将郑注匿于右军，保护起来。左军中尉韦元素、枢密使杨承和、王践言与守澄不和，厌恶郑注，左军将李弘楚与韦元素定计：诈称中尉有病，召郑注前来治病，乘机擒而杖杀。可是郑注来后，口若悬河，侃侃而谈，韦元素“不觉执手款曲，谛听忘倦”。李弘楚再三示意，韦元素皆不理睬，最后“以金帛厚遗注而遣之”。宰相王涯扣压了李款的奏疏，任命郑注为侍御史，充右神策判官。同年十二月，唐文宗患了风疾，口不能言。经王守澄引荐，郑注得以给文宗治病。唐文宗服了郑注调制的药剂，很见效，于是，郑注得到了唐文宗的宠幸。

太和八年（834）九月，郑注总结了自己治病的经验，奏上《药方》一卷。唐文宗于浴堂门召见郑注，还咨询富国之术，郑注建议恢复榷茶政策。榷茶是一种征收茶税、管制茶叶生产、取得专利的措施，其方法是“以江湖百姓茶园，官自造作，量给直分，命使者主之”。当时饮茶盛行，茶叶生产有很大的发展，郑注建议通过榷茶以增加朝廷的财政收入。文宗采纳了他的建议，以宰相王涯兼榷茶使，并赐给郑注锦彩若干

大和九年（835年）郑注刚刚喝完茶，被李叔和抽刀斩首。随即关闭外门，全部诛杀郑注的亲兵。于是，张仲清出示唐文宗的密敕，向将士宣布。接着，杀死郑注的家眷，以及节度副使钱可复、节度判官卢简能、观察判官萧杰、掌书记卢弘茂等人和他们的同党，总共一千多人。