汉元年（公元前206年），汉王刘邦入蜀之时，韩信离楚归汉，担任连敖（管理仓库的小官），依然不被人所知。   后来韩信犯了法，理该被处斩，同案的十三人都已经被斩杀，就要轮到韩信了，韩信抬头仰视，看到了滕公夏侯婴，说：“汉王不打算得天下吗？为什么杀掉壮士？”   夏侯婴觉得此人话语不同凡响，看他相貌威武，就放了他，同他交谈，很欣赏他，于是进言刘邦。刘邦让韩信担任治粟都尉（管理粮饷的官职），没有发现他与众不同的地方。 

汉二年（前205年），汉军出关，收服魏王豹、河南王申阳，韩王郑昌，殷王司马卬降汉。   汉军联合齐王田荣、赵王歇共同击楚。   刘邦因此得以统制五路诸侯的兵马，共计五十六万人，东出讨伐西楚，   四月，攻入彭城，其后汉军被项羽回师大败而还。   韩信再次收集溃散的人马与刘邦在荥阳会合，又在京邑、索邑之间摧垮了楚军，因为这个缘故楚军始终不能西进。

汉三年（前204年）六月，刘邦出成皋向东渡过黄河，单独与夏侯婴跑到了修武县的张耳军中，一大早自称汉使进入赵军壁垒。张耳、韩信还没起床，刘邦直接进入他们的卧室，夺取了他们的印信兵符，用旗子召集诸将，调换了诸将的位置。   等张耳、韩信起床后才得知刘邦来过，不禁大惊失色。汉王夺了两人的军队，命令张耳备守赵地，任命韩信为相国。收集没有调到荥阳的赵兵去攻打齐国。 

汉四年（前203年），韩信引兵东进击齐，未到平原渡口，得知郦食其已说齐归汉。   韩信想停止，范阳辩士蒯彻劝韩信说：“将军奉诏攻打齐国，而汉王只不过派密使说服齐国归顺，难道有诏令叫您停止进攻吗？况且郦生不过是个说客，凭三寸之舌就降服齐国七十多个城邑，将军统帅几万人马，一年多时间才攻占赵五十多个城邑，一个将军反倒不如一个儒生的功劳吗？”   韩信听从蒯彻说法，率兵渡河击齐。   这时齐国已决计降汉，对汉军的戒备松懈，韩信乘机袭击了齐驻守历下的军队，一直打到临淄。   齐王田广惊恐，认为是郦食其出卖了自己，便把他煮死了。田广逃到高密后，派人向楚求救。   当韩信袭破临淄时，项羽闻讯遣龙且亲率兵马与齐王田广合力抗汉，号称二十万众。   有人前来向龙且献计：汉军远征作战，所向披靡，而齐，楚本土作战兵易涣散，不如深沟高垒，以守为攻。招抚已沦陷城邑，使知齐王存，楚来救，这必定使汉军得不到粮食，会不战自败。   龙且轻视韩信，又急求战功，不用此计，率兵与韩信军隔潍水东西摆开阵势。   韩信连夜派人做了一万多条袋子，盛满沙土，壅塞潍河上流。率一半军队涉水进击龙且之阵，龙且出兵迎击，韩信佯装败退，龙且以为韩信怯弱，率军渡江进击。   这时韩信命人决开壅塞潍水的沙囊，河水奔流而至，龙且的军队大半没有渡过去。韩信挥军猛烈截杀，杀死龙且。东岸齐、楚联军见西岸军被歼，四处逃散。韩信率军急渡水追击至城阳，楚兵皆被俘虏。齐王田广逃走不久被杀。

汉五年（前202年），刘邦趁项羽无备，楚军饥疲，突然对楚军发动战略追击。   约韩信从齐地，彭越从梁地南下合围楚军。汉五年十月（汉初承秦制，十月为岁首），齐王韩信、建成侯彭越没有前来会师。刘邦追击楚军至固陵（淮阳西北），楚军反击，刘邦大败而归。  为了让韩信、彭越出战，刘邦听从张良之谋，划陈县以东至海边广大地区为齐王韩信封地；封彭越为梁王，划睢阳县以北至谷城（山东东阿南）为其封地。   由韩信指挥此战。韩、彭遂率兵攻楚；韩信从齐地南下，占领楚都彭城（江苏徐州市）和今苏北、皖北、豫东等广大地区，兵锋直指楚军侧背，彭越亦从梁地西进。汉将刘贾会同九江王英布自下城父（今安徽亳州城父镇）北上；刘邦则率部出固陵东进、汉军形成从南、北、西三面合围楚军之势，项羽被迫向垓下（安徽灵璧南）退兵。十二月，汉军与楚军决战于垓下。汉军由淮阴侯韩信统领，共计三十万，分为六个部分，孔将军孔藂为左翼，费将军陈贺为右翼，刘邦在其后，周勃、柴武在刘邦的部队之后。   楚军由项羽统领，共计约有十万。韩信先率前锋与项羽交锋，不利，向后退却。孔将军孔藂、费将军陈贺从左右两边纵兵攻上去，楚军不利，淮阴侯乘势再次攻上去，大败楚军于垓下。   楚军大败，退入壁垒坚守，被汉军重重包围。楚军屡战不胜，兵疲食尽。夜晚听到汉军从四面传来楚国歌声，项羽大感震惊，认为楚国已经被汉军全部占领。   韩信乘势进攻，楚军大败，十万军队被全歼，项羽逃至东城自刎而死。   刘邦于是还至定陶，驰入韩信军中，收夺了他的兵权，后改封韩信为楚王，都下邳（江苏邳县东）