康熙二十年（1681年），郑经病死，后嗣发生纠纷，郑经长子被杀，12岁的次子郑克塽袭延平王，部将刘国轩、冯锡范主事。福建总督姚启圣请求朝廷出兵进剿，纳兰明珠也认为应该利用这一机会彻底解决台湾问题。康熙和明珠商议后，命福建总督、巡抚等人同心合力平定海疆。纳兰明珠指出总督和巡抚共同指挥会相互牵制，应由一人来统一指挥。康熙接受了明珠的建议，让福建提督施琅独自统兵进剿，清朝顺利收复台湾。
康熙二十一年（1682年），纳兰明珠陪同康熙到东北考察，最远抵达乌喇地区。经过精心准备，纳兰明珠协助康熙调派黑龙江将军萨布素两次围攻雅克萨，迫使俄方同意和平谈判。
康熙二十五年（1686年），俄国谈判使团抵达北京，与以纳兰明珠为首的中方代表会谈。纳兰明珠遵照康熙指示，义正严词地驳斥了俄方的无理取闹，指出：“我国向无侵犯尔国之处，尔国人却无故施放枪炮，杀我居雅克萨等地徒手虞人（即猎人），并屡次纳我逃人。”俄方最终同意撤出雅克萨的俄军。纳兰明珠与俄国使团的谈判为日后《尼布楚条约》签订创造了重要条件。
康熙二十七年（1688年），御史郭琇上疏弹劾纳兰明珠结党营私、排斥异己。康熙皇帝决意打击纳兰一党，随即罢黜纳兰明珠大学士，交给侍卫处酌情留用。但没过多久明珠随康熙西征葛尔丹，随后官复原职，但此后二十年没有再被重用。
