乾隆元年（1736年），为副榜贡生，随后以父荫授大理寺丞。

乾隆三年（1738年），阿桂科举中试。

乾隆四年（1739年）补授兵部主事。此后，他春风得意，步步高升。

乾隆十一年（1745年），出任户部银库郎中的阿桂，因为库项被窃，以失察之罪被降调为吏部员外郎。

乾隆十三年（1747年）初，阿桂随兵部尚书博尔济吉特·班第赴四川金川军营办事。   经略钮钴禄·讷亲、川陕总督张广泗进剿大小金川失利，清军固守半年，无尺寸之功。之后，讷亲、张广泗被逮捕处死，阿桂也被劾以“勾结张广泗，蒙蔽讷亲”，而交刑部审讯。因乾隆帝念阿克敦年老，只有阿桂一子，才格外开恩，没有治他的罪，将其释放回家。这可说是阿桂在仕途上跌的一大跤。但阿桂毕竟是满洲贵族子弟，因而在被释放的第二年就得到重新起用，再任吏部员外郎。

自乾隆十四年（1749年）清军平定金川后，该地区仍归土司管理，各土司之间时起争端。乾隆中期以后，大金川土司莎罗奔已老，主持土司事务的郎卡不听清廷劝诫，不断侵掠邻近土司。  

阿桂之父阿克敦于乾隆二十一年（1756年）正月病故，阿桂被准回京办理丧事。为时不久，即于同年七月奉命返回西北。

乾隆二十二年（1757年）底，清军已基本平定准部，但仍有一些残余分子还在顽抗，于是阿桂先是率军策应清军他塔喇·唐喀禄部，追击图谋遁入俄罗斯帝国的辉特部首领舍楞，后又与副将军瓜尔佳·富德一起追捕其余人员。  

乾隆三十七年（1772年）二月，阿桂等又攻占资哩山和阿喀木雅等地，以功授参赞大臣。五月，桂林在墨垄沟失利，被劾罢职，朝廷命阿桂赴南路代桂林指挥。自此，阿桂又成为独当一面的大将。六月，阿桂抵军营后，即筹划进军方略。他得知小金川僧格桑盘踞于小金川河北的美诺。而欲攻取美诺，必先占据其门户僧格宗，而清军必经之地的甲尔木山就成为首先争夺的战略要地。八月的一天晚上，阿桂悄悄地将部队集结于墨垄沟，然后乘半夜起大雾之机，以迅雷不及掩耳之势抢占了甲尔木山。乾隆帝闻报，特颁旨嘉奖，授阿桂为内大臣。十一月，阿桂军攻取僧格宗，十二月得授副将军职，奉命与定边将军温福和副将军钮钴禄·丰升额分道直取美诺。阿桂遂驱军攻克美都喇嘛寺。僧格桑被迫弃美诺，逃入大金川，与索诺木汇合。阿桂与温福、丰升额会师美诺后，檄令索诺木交出僧格桑，索诺木不理。

乾隆二十六年（1761年），阿桂被授予内大臣、工部尚书、议政处行走和镶蓝旗汉军都统等职。由于阿桂的精心筹划和组织，伊犁兵屯垦种地达八千余亩，收获粮食两万七千一百多石；回屯有八百户，平均每户收获粮食四十石，总产达到三万二千石左右。

乾隆二十七年（1762年），又授予骑都尉世职，并返京“供职询问方略”。

乾隆二十八年（1763年）正月，阿桂到北京后，被授予军机大臣，给予在紫禁城内骑马的殊荣。六月，乾隆帝颁旨：“阿桂在军营殊为出力，且在伊犁办事亦甚妥协，著加恩将阿桂一族由正蓝旗抬入上三旗。”七月，又被补授正红旗满洲都统，晋太子太保。    

乾隆二十九年（1764年）以署四川总督的身份，巡查四川金川土司郎卡扰边等情况，都办得很妥当。四月，天山南路的乌什地区的回部民众因不堪忍受驻南疆的清朝官吏和当地上层贵族的压迫和剥削，在其首领赖和木图拉的率领下起义，屡次击败前来弹压的清军，声势浩大。乾隆帝因阿桂曾在伊犁办事多年，熟悉当地的情况，就令他赴乌什，与伊犁将军富察·明瑞一起镇压起义。阿桂和明瑞指挥清军围攻乌什，赖和木图拉阵亡。义军在其子额色木图拉的带领下，继续抗击。  

乾隆三十二年（1767年），阿桂被委任为伊犁将军，一跃而升为封疆大吏。 

乾隆三十三年（1768年），新任云贵总督明瑞征缅兵败，自尽身亡。大学士富察·傅恒自请出征，乾隆帝即授傅恒为经略，阿桂、钮钴禄·阿里衮为副将军，第四次进攻缅甸。三月，阿桂奉召回京，四月授兵部尚书，六月又出任云贵总督。十一月，阿桂抵达云南永昌后，便与阿里衮率军攻取缅甸旧都木梳。

乾隆三十六年（1771年），莎罗奔之孙索诺木诱杀革布什扎土司，小金川的僧格桑也攻打鄂克什和明正土司，公然与清朝援军开战。乾隆帝命大学士、定边将军费莫·温福自云南赴四川，进兵征讨。温福以阿桂熟悉四川情况，就带他同赴金川战场。同年十二月，抵金川后，朝廷因四川提督董天弼作战不利，免其职，以阿桂代理。清军分两路进攻小金川，阿桂随温福自汶川出西路，新任四川总督伊尔根觉罗·桂林由打箭炉出南路。战事伊始，阿桂领军一路冲杀，连克巴郎拉、达木和巴宗各寨。    

阿桂和温福在乾隆三十八年（1773年）奏准三路进攻大金川。阿桂又被授以礼部尚书之职。阿桂与温福、丰升额分道进军后，连夺叛军几个碉卡，进展颇为顺利。然而由于温福指挥失宜并败死，战局发生逆转。索诺木击败温福军后，乘胜占据小金川。阿桂闻变，毫不慌乱，亲自断后，将所部安全地撤至达河。

乾隆四十一年（1776年）正月逼令索诺木出降，阿桂安置大小金川“归顺”的藏族头领和一般人员，设副将、同知分驻其地，不久设懋功厅，废除了原来的土司制度。四月，清军班师回朝。乾隆帝亲自到北京城南良乡“行郊迎礼”，进城后，“御紫光阁，行饮至礼”，赐阿桂紫缰、四开褉袍。

从乾隆四十二年（1777年）至乾隆五十四年（1789年）之间，阿桂在京城处理政务的时间并不多，他经常以朝廷重臣的身分，被乾隆帝派往各地，解决紧急和棘手的难题。其中首要一项是屡赴各省办理河工和水利事务。  

乾隆四十三年（1778年）闰六月，兼管理藩院事。七月署兵部尚书。十一月为上书房总师傅。

乾隆四十四年（1779年）正月，黄河在河南仪封、兰阳等地决口，阿桂奉命前往治理。他详细了解黄河决口情况，决定在郭家庄开引河，修筑拦黄坝，然而由于黄河下流淤淀，上流溃溢，又经常刮风下雨，拦黄坝屡次筑成，又屡次被冲开。阿桂就在下流王家庄修筑顺黄坝，“兜蓄水势，逼溜直入引河”。这个办法很有效，乾隆四十五年（1780年）三月，所修堤坝均告完工，决口被堵住了。十二月，回京仅半年多的阿桂，又被派赴浙江勘察海塘工程。    

乾隆四十六年（1781年）正月，阿桂抵浙后，“悉心履勘，度潮势之缓急，沙性之坚软，工力之难易”，修筑鱼鳞石塘、柴塘和范公塘。上述工程完成后，又奉命顺道往清江，查勘陶庄河道及高堰石工。   同年秋，黄河又在河南青龙冈决口，阿桂自甘肃赶赴河南，会同河道总督李奉翰督办堵塞决口。他仍按照成规，在决口处的两端筑坝。十二月，当两坝将要合龙时，副将李荣吉向阿桂建议，水势很盛，应缓一段时间再让两坝合龙。但阿桂不听，仍督促下属加快合龙进度。不久，两坝合龙，官员们都来向阿桂贺功，只有李荣吉不来，并对来使说：“坝不可恃，不敢离也。”过了两天，东坝果然塌落，黄河再次决口。阿桂赶快前往察看，见李荣吉已坠落水中，悬赏千金，使人救起，并解下所穿的御赐黑狐端罩，盖在李荣吉身上。事后，阿桂上疏自劾，并请派熟悉河工的大臣来河南督办。乾隆帝颁旨说：“近年诸臣中经理河务较有把握者，舍阿桂岂复有人？惟当安心静镇，另筹妥办。”乾隆帝对阿桂的信任，使他重新振作精神。不久，他“奏请将青龙冈迤下至孔家庄、荣华寺和杨家堂引河一律加宽，以期河流宣泄”。乾降四十七年（1782年）四月，又奏请“另于青龙冈迤上自兰阳至商邱添筑大堤，挑挖引河，并于北岸建筑坝基，逼溜南趋，以期截溜全归新河”。这种下流疏引河，上游筑大堤，宣泄与堵截相结合的方法收效很大。乾隆四十八年（1783年），工程完工后，决口被堵住。阿桂赶赴热河行宫，不久后又返河南，审定相关章程。    

乾隆四十七年（1782年）有人控告闽浙总督陈辉祖在查抄王亶望家产时有舞弊行为。于是乾隆帝又命阿桂赴浙江按治。阿桂抵浙后，严鞫陈辉祖，将其在抄家时，以银换金，隐藏玉器，抽换朝珠，将王亶望的赃物窃为己有的罪行查清，陈辉祖遂被革职逮问。乾隆四十八年（1783年）二月，因又揭露出陈辉祖任内，浙江全省存在严重的钱粮亏空，乾隆帝一气之下就赐他自尽。

这以后，阿桂于乾隆四十八年（1783年）八月又“督河南睢州堤工”，经“三阅月工竣”。乾隆五十年（1785年）八月，他再赴河南，勘察微山、睢州工，并察洪泽湖、清口形势。   当时由于黄河屡屡决口，运河河道淤塞，影响了漕运的正常进行。阿桂仔细了解情况后，提出了“引黄济运”的方法，被采用施行。     

乾隆四十九年（1784年）四月，回民在新教阿訇田五等人的领导下，在甘肃通渭石峰堡再次起义。甘肃提督乌济克忒·刚塔率军镇压。田五在战斗中阵亡，马四圭和张文庆继续率众斗争，攻占通渭，并设计歼灭清西安副都统明善及其部下一千二百名士兵。清廷闻讯极为震动，下令逮捕李侍尧、刚塔，改命富察·福康安和海兰察统兵进攻义军，同时还命阿桂领健锐、火器营士兵赴甘肃督师。六月，阿桂至甘肃后，义军已放弃周围小据点，全力固守石峰堡，“堡踞万山中，四面削险，沟堑纵横”，十分险要。义军凭借天险抗击，使清军伤亡惨重。阿桂仍采用断绝水源和围困的手段，欲图迫使义军就范。义军孤立无援，无法突围。七月，石峰堡被攻陷，起义失败。阿桂因镇压有功，被授予一等轻车都尉世职。    

乾隆五十一年（1786年）四月，七十岁的阿桂又赴清口，勘察堤工。六月到浙江督海塘石工。闰七月，勘江南桃源安东黄河漫口情形及堵筑事宜。   乾隆五十二年（1787年），黄河在河南睢州十三堡处决口，阿桂于这年六月赶到那里，督促堵塞。十月，睢州拦黄坝合龙后，又奉命勘江南临湖砖石堤工，直到乾隆五十三年（1788年）正月始回京。

乾隆五十三年（1788年），荆州万城堤溃决，长江水从西、北两门涌入荆州，大片土地被淹。同年七月，阿桂奉命察看荆州被水情况。他经过一段调查了解后，主张采用先筑坝，再挖引河的方法治理。同年十月，阿桂回京，但随即又于次年（1789年）四月，再次勘察荆州堤工。    阿桂在数十次奉命治理河工海塘过程中，虽然没有提出超越前人的治水方法，更没有从根本上解决黄河为患的问题，但他从当时当地的实际情况出发，克服困难，尽心尽力地堵塞决口，修筑堤坝，这对减少水患带来的损失，恢复和发展农业生产都起了积极的作用。  

乾隆五十二年（1787年），台湾林爽文起义爆发，乾隆帝命福康安统军讨伐，并向当时在外地治水的阿桂咨询关于用兵的方略。阿桂建议福康安应当扼守要害，分道并进，先通诸罗县道，扫清后路，再自大甲溪进兵。乾隆帝谕旨说：“（阿桂）所见与朕略同，已谕福康安奉方略。”  

乾隆五十四年（1789年），阿桂视察荆州堤工返京后，直到嘉庆二年（1797）病逝的九年时间内，他一直在京城处理政务，度过了人生道路上的最后一段里程。此时，朝廷的政局已为和珅及其同党所把持。和珅善于揣摸和迎合乾隆帝的心意，深得宠信。阿桂虽以勋臣为领班军机大臣，地位在和珅之上，但因他十余年间经常外出，很少在京城处理政务，使得和珅乘机窃取大权，作威作福。阿桂对和珅专权乱政很是痛恨，但碍于乾隆帝年事已高，加之自己年已古稀，力不从心，因而也无可奈何。然而他不愿和和珅同流合污，平日除乾隆帝召见议政外，不与和珅有任何往来。但凡站在御阶旁，阿桂一定离和珅有十几步的距离，以示“愕然独立”。即使和珅主动与他商谈政事，阿桂也只是随声应付，不移一步。     

乾隆五十年（1785年），清廷举办千叟宴，阿桂奉命领班。   

乾隆六十年（1795年），乾隆帝禅位于其子爱新觉罗·颙琰，自己则称太上皇。

嘉庆元年（1796年），颙琰正式即位，是为嘉庆帝。阿桂在禅位仪式中负责“奉册宝”。同年，清廷再次举办千叟宴，阿桂仍领班。八月，阿桂八十寿辰，太上皇乾隆帝赐“介眉三锡”匾额，并赐“纯嘏懋勋延带砺，耆龄硕望重丝纶”之联。九月，阿桂以耳聋为由，上疏辞领兵部尚书。   十一月，因病乞休，正式结束了仕宦生涯。    

嘉庆二年八月二十三日（1797年10月10日）   ，阿桂病逝，终年八十一岁。嘉庆帝闻讣讯，先派使者前往祭奠，追赠阿桂为太保，到九月时又亲临其丧，赐祭葬，赠谥号为“文成”，并允准他入祀贤良祠。