崇祯十四年（1641年）59岁时，因大礼迎娶23岁的名妓柳如是，当时致非议四起。婚后，钱谦益为柳如是在虞山盖了壮观华丽的“绛云楼”和“红豆馆”。两人同居绛云楼，读书论诗相对甚欢。钱谦益戏称柳如是"柳儒士"。柳如是后生有一女。
崇祯十七年（1644年），李自成攻破北京，崇祯帝自缢身亡，明亡。史可法、吕大器商议立君江宁，钱谦益暗中推举潞王朱常淓，与马士英意见不同。及福王朱由崧即位，钱谦益惧得死罪，上书给马士英歌功颂德，马士英遂推荐钱谦益任南明弘光朝廷礼部尚书。钱谦益力荐阉党阮大铖为兵部侍郎，此时，东林党预谋立潞王事被揭发，马士英尽诛东林党诸人，但放过了参与人钱谦益。
清顺治二年（南明弘光元年，1645年）五月，清兵近逼南京。兵临南京城下时，柳如是劝钱谦益与其一起投水殉国，钱谦益沉思无语，最后走下水池试了一下水，说：“水太冷，不能下”，柳如是“奋身欲沉池水中”，却给钱谦益硬托住了。
清顺治三年（1646年）六月，钱谦益称疾乞归，返回南京，清廷令巡抚、巡按随时监视上报，携柳如是返常熟。
顺治四年（1647年），钱谦益突然被逮锒铛北上，关入刑部大狱。柳如是扶病随行，上书陈情，誓愿代死或从死。
顺治五年（1648年）四月，钱谦益因黄毓祺案被株连，囚南京狱。经柳如是全力奔走营救，斡旋，钱谦益才得以免祸，对此感慨万千：“恸哭临江无孝子，从行赴难有贤妻”。出狱后，被管制在苏州，寄寓拙政园。
顺治六年（1649年），从苏州返回常熟，表面上息影居家，暗中与西南和东南海上反清复明势力联络。
