洪武二十一年（1388年），解缙中戊辰科进士三甲第十名，廷试与兄解纶、妹夫黄金华同登进士第，授庶吉士，读中秘书。同年，官至翰林学士。朱元璋非常器重他，命其常在身边。一天，朱元璋在大庖西室，对解缙说：“我和你从道义上是君臣，而从恩情上如同父子，你应当知无不言。”次日，解缙即呈上万言书，主张应当简明律法、并赏褒善政 。朱元璋读后，称赞其才。不久，解缙再次呈上《太平十策》进言 。解缙初入仕时，曾指责兵部僚属玩忽职守，尚书沈潜对此极为恼怒，上疏诬告解缙。明太祖朱元璋由此也责备解缙“散自怒”并贬他为江西道监察御史。韩国公李善长因罪被朱元璋处死，解缙代郎中王国用上疏为李善长辩冤，他又代御史夏长文革疏《论袁泰奸黠状》，历陈御史袁泰蔑视朝纲，贪赃枉法，陷害忠良之罪。袁泰受到处罚，对此怀恨在心。朱元璋认为解缙还缺乏涵养，必须修身养性，闭门思过，否则会成为众臣攻击的对象。

洪武三十一年（1398年），朱元璋病逝，解缙进京吊丧。时明惠帝朱允炆临朝，袁泰乘机进诲言，攻击解缙“诏旨，且母丧未葬，父年九十，不当舍以行。”朱允炆听信诲言，贬解缙为河州（今甘肃兰州附近）卫吏。

永乐元年（1403年），明成祖朱棣登基，解缙升任翰林侍读。随后成祖建立文渊阁，解缙与黄淮、杨士奇、胡广、金幼孜、杨荣、胡俨等进文渊阁参预机务，明朝内阁制度由此开始。不久，又迁为翰林侍读学士，奉命总裁《太祖实录》《列女传》，书成，朱棣赏赐银币。其后七月一日（7月19日），解缙奉命编撰一部包罗万象的大型类书，即《永乐大典》。

永乐二年（1404年），解缙晋升为翰林学士兼右春坊大学士，为内阁首辅，这是他仕途最得意之时。朱棣曾经召见解缙等人说：“你们七人朝夕相处，我经常在宫中称赞你们的勤勉谨慎。往往最初容易谨慎，而最终仍然能保持下去的则很难，希望你们能够共勉。”于是各赐五品官服等。恰逢立春时，朱棣赐其等金绮衣，与尚书地位相同。此后内阁进言，朱棣均虚心采纳。

永乐三年（1405年），朱棣召解缙入宫，磋商立太子之事。当时明成祖的意思是想立次子朱高煦为太子，但解缙仍直言说：“为长，古来如此。皇太子仁孝，天下归附，若弃之立次，必兴争端。先例一开，怕难有宁日，历代事可为前车之鉴。”朱棣听后面有不悦，对此议犹豫不决。解缙为说服朱棣，只说了一句话：“好圣孙（朱瞻基）！”两人相视而笑。最后朱棣同意立长子朱高炽为太子，次子朱高煦为汉王，并令解缙撰写立储诏书，以告天下，从此朱高煦深恨解缙 。当时恰逢朱高炽带领明朝大军讨伐安南，解缙上疏劝阻，朱棣不听。随后讨伐成功，并设置郡县。当时太子虽立，朱高炽表现并不令朱棣满意。此时朱高煦更受隆宠，礼秩超过了嫡亲标准。解缙上疏劝阻朱棣说：“启争也，不可。”朱棣随即大怒，称解缙是在离间骨肉，对解缙很有意见。

永乐四年（1406年），朱棣赐黄淮等人二品纱罗衣，而独不给解缙。淇国公邱福将朝廷机密“传达延外”，朱高煦却嫁祸解缙“禁中语”五年，解缙又被诬为“试阅卷不公”贬为广西布政司参议。临行前，礼部郎中李至刚因与解缙有宿怨，又诬缙，故即改贬交趾（今越南），命督饷化州。

永乐十三年（1415年），锦衣卫都指挥佥事纪纲上囚籍，朱棣见到解缙姓名问：“缙犹在耶？”纪纲会意，用酒将解缙灌醉，而后拖到积雪中埋起来，解缙立刻死了，时为其年正月十三日，此时解缙年仅四十七岁。解缙去世后，家中财产被抄没，妻儿宗族都被流放到辽东。