万历四十八年七月(1620年),万历帝去世,八月朱常洛即位。不久新皇帝患痢疾,朝廷方从哲推荐的医官李可灼进红丸两粒,岂料在位仅29天的皇帝服后突亡。此即"红丸案"。九月天启帝登基,当年十二月就召孙慎行返京,拜为礼部尚书(从一品官)。
天启二年(1622年)四月起,孙慎行3次上书求严惩"红丸案"首恶李可灼、方从哲罪,在朝廷内外引起大争辩。最后李可灼下狱戍边,天启帝对方从哲搁置不问。七月孙慎行无奈托病辞归,一度讲学于东林书院。
天启六年(1626年)起撰写的《三朝要典》一书,魏忠贤阉党翻"红丸案",指孙慎行为罪魁。
天启七年(1627年)七月,天启帝下诏将孙慎行革职并遣戍宁夏。但八月天启帝去世,新登基的崇桢帝于十一月铲除阉党,魏忠贤自杀,孙方得免。