道光二十年（1840年），鸦片战争爆发，王鼎极力主战，反对议和。琦善因在对英交涉中获罪被革职锁拿进京，王奉旨审理。他在上奏中说：“不杀琦善，无以对天下。”并且对琦善的党羽一一制裁。同时，随着战事不利，道光帝开始动摇，将林则徐等革职充军，遣戌伊犁。正值河南祥符（即河南开封）黄河决口，王鼎负责督塞河口。他上疏道光奏留林则徐助襄河工，治河竣工后，又奏请任林则徐为河督。时英国侵略者二次海上北犯，道光帝怕得罪英人，仍坚持将林则徐发往新疆。王鼎回到北京后，向道光帝力荐林则徐之贤，并痛陈和议对国家的危害，怒斥首席军机大臣穆彰阿为当代秦桧、严嵩。次日又廷诤，道光仍不听，抽身欲走，鼎牵衣苦谏：“皇上不杀琦善，无以对天下；老臣知而不言，无以对先皇！”道光气恼，甩袍下殿。
道光二十一年（1841年）夏，黄河在河南祥符（今属开封）决堤，王鼎暂署东河河道总督，负责督塞河口。他“朝夕驻坝”与民众同“畚锸”，终于在翌年春汛前，使决口大堤合龙，河水悉归故道。被加封为太子太师。王鼎力主禁烟，支持钦差大臣林则徐赴广东查禁鸦片。
道光二十二年四月三十日（1842年6月8日，《陕西省志·大事记》为道光二十二年二月初八日；《近代中国大事年表》为道光二十四年四月十二日；本志从蒲城王鼎纪念馆考证资料）深夜，王鼎效法春秋时卫国史鱼尸谏故事，怀惴“条约不可轻许，恶例不可轻开，穆不可任，林不可弃也”的遗疏，自缢于圆明园私邸，享年74岁。王鼎死后81天，《南京条约》签订。 林则徐听到王鼎尸谏的消息悲痛万分，写了《哭故相王文恪公》诗两首，赞王鼎“伤心知己千行泪，洒向平沙大幕风”。王鼎死后，穆彰阿的亲信、军机章京陈孚恩赶到王家，骗得遗书，又对王鼎之子王沆威胁利诱，并“代为改草遗疏”。随后，陈袖藏王鼎原疏交穆彰阿邀功。道光帝只知王鼎“暴病而亡”，遂下诏悯恤优抚，追赠太保，谥文恪。
