乾隆四十五年（1780年），陕西巡抚缺员，乾隆帝诏：“毕沅在西安任职很久，在家守丧快一年了。特命毕沅署理陕西巡抚。这是特殊情况，不是开在职守丧的先例。”
乾隆四十六年（1781年）三月，甘肃河州发生内乱，毕沅会同西安将军伍弥泰、提督马彪等率兵前往镇压，事平论功，乾隆帝赏毕沅一品顶戴。甘肃一些州县谎报灾情，冒领赈济，毕沅未据实参奏，乾隆帝让毕沅自行定罪。毕沅请罚款白银5万两，以充军饷。御史钱澧奏劾毕沅之罪应与冒赈等同，当照冒赈议处。
乾隆四十七年（1782年），乾隆帝降旨，褫夺一品顶戴，降为三品。
乾隆四十八年（1783年），复为一品顶戴。守丧期满，实授陕西巡抚。
乾隆四十九年（1784年），甘肃再度发生内乱，毕沅遣兵镇压，受到乾隆帝的奖励。
乾隆五十年（1785年）二月，调为河南巡抚。毕沅上疏，说黄河北岸一带连年干旱，租税收不上来，仓廪空虚，请截留漕粮20万石备用。并不得私自囤积粮米，以平粮价。疏通贾鲁、惠济河以利漕运。他的奏请皆获诏准。奉诏去调查淮水发源地，查明源自桐柏山。乾隆帝御写《淮源记》赐他。
乾隆五十一年（1786年）六月，赏赐黄马褂，擢湖广总督。伊阳县（今河南汝阳）杀官首犯秦国栋等人迟迟没有缉获，乾隆帝降旨责斥，将他罢归陕西巡抚。
乾隆五十三年（1788年），长江在荆江决口，乾隆帝复命毕沅为湖广总督。毕沅到任，上疏：“长江自松滋（今属湖北）流至荆江万城堤，折而东北流，荆水无处散泄。请筑对岸杨林洲土坎、鸡嘴石坝，逼水南流，冲涮洲沙，可克壅遏。
