崇祯十三年(1640年),明军与多尔衮所率的清军在杏山(今辽宁锦县杏山)附近的夹马山一带发生了一场遭遇战。吴三桂在这场战斗中,表现出了其高超的战斗技能,拼命冲杀,与清军血战,但因清军勇猛异常,最终以双方互有伤亡收场。
崇祯十四年(1641年)初,清军逐渐形成对锦州的包围之势。蓟辽总督洪承畴与辽东巡抚丘民仰、吴三桂等再三商酌,决定冒险向锦州、松山、杏山三城运米。正好赶上春节,他们便“以新年过节,出其不意”将粮运去。
崇祯十五年(1642年)春夏,关外八城中的松山、锦州、杏山、塔山四城相继陷落。崇祯帝杀了王朴,但对吴三桂只受降级处分,仍守宁远。皇太极两次致书劝降吴三桂,此外明降将邓长春、陈邦选、姜新、张存仁等向吴三桂写信劝降,但吴三桂迟迟没有回应。
崇祯十六年(1643年)正月,已投降的祖大寿在盛京收到吴三桂托一名蒙古人给自己送来的书信(内容失传),祖大寿将来信转交皇太极,皇太极回信道:“尔遣使遗尔舅祖总兵书,朕已洞悉。将军之心,犹豫未决。朕恐将军失次机会,殊可惜耳。”吴三桂在动摇中,虽然没有降清,但是已经给自己留出了降清的后路。
崇祯十七年(1644年)初,面临覆亡命运的明朝便把赌注押在了关外拥有重兵的吴三桂身上。不少朝臣如王永吉、吴麟征等先后上疏,要求撤宁远之师以入卫京城。大顺军直指京师,崇祯诏征天下兵勤王,三月五日加封吴三桂为平西伯,命吴三桂火速领兵入卫北京。
顺治二年(1645年)八月,在李自成主力基本被消灭之后,清政府将其从前线调回,“出镇锦州”。对于清政府的这种安排,吴三桂了然于心。从此以后,再也不提什么“复君父之仇”,而是望风转舵,称崇祯帝为“故主”,反复表白自己“矢忠新朝”了。在此期间,吴三桂为自己和部属大量请求封赏,清廷无不应允。
顺治四年(1647年),清政府又调吴三桂入关,与八旗将领李国翰同镇汉中,剿杀西北地区的抗清义军余部。在此期间,吴三桂为了表示自己清朝的忠诚,不但对农民军残部进行残酷的镇压,动辄屠城,而且,对一些起兵抗清的朱明后裔,他也不遗余力地去斩尽杀绝。吴三桂思想和行动的转变使得清朝中央政府对他更加倚重,西北地区抗清义军残部被剿杀殆尽。