天启四年（1624年），魏忠贤到涿州进香，冯铨跪于道旁，哭诉其父被弹劾丢官的经过。当时魏忠贤正在搜罗党羽，随即命冯铨仍以原官起用。从此，他对魏忠贤感恩戴德。在东林党与阉党斗争最激烈之时，他纵横其间，排击东林党人及其他朝臣。七月，东林党著名人物杨涟上疏举劫魏忠贤二十四大罪状，魏忠贤对他恨之入骨，想到联系外廷的大臣来帮助。冯铨致书魏忠贤之侄魏良卿，转告魏忠贤在外廷的力量可以保证，并教唆魏忠贤“行廷杖，兴大狱”以立威。在冯铨和魏忠贤的其他心腹策划下，杨涟等多人相继惨死。  

天启五年（1625年）七月，冯铨以谕德兼检讨升少詹事，补经筵讲官。当时有绣像小说《辽东传》刊行，第四十八回专讲冯盛明父子奔逃之事，冯铨怀恨在心，借机谎称此书为熊廷弼夸功而撰写，于明熹宗举行经筵之际呈上，对熊廷弼栽赃诬陷，导致熊廷弼被杀。     这既符合魏忠贤株连东林党人的企图，又发泄其对熊廷弼之私恨。熊廷弼死后，他又私用计谋，暗设圈套，杖毙熊廷弼之姻亲、御史吴裕中。   魏忠贤对冯铨非常器重，便向明熹宗讲述甘罗十二岁拜相之故事，以超授冯铨官职。   于是熹宗擢冯铨入阁，任礼部右侍郎兼东阁大学士。九月，升礼部尚书兼文渊阁大学士。短短一年中，年方三十的冯铨即升为朝廷辅臣，成为阉党中炙手可热的人物，被称为“黑头爰立”   、“黑头相公”。  

天启六年（1626年）正月，冯铨进一步倾陷东林党人，由魏忠贤授意，以冯铨为总裁官，编修了篡改历史之《三朝要典》。其时宦官李永贞曾将冯铨与魏忠贤的心腹宦官涂文辅相提并论，说：“内相有涂文辅，外相有冯振鹭，时事可知也。”   可见冯铨已是魏忠贤党羽中的头面人物。四月，冯铨进少保兼太子太保、户部尚书、武英殿大学士。因其贪贿太甚，为崔呈秀所嫉，崔呈秀说服魏忠贤疏远冯铨，冯铨便于是年闰四月丢官罢职。即使在这种情势下，冯铨仍在讨好魏忠贤，并为其书百韵祝寿诗。    

天启七年（1627年）八月，明熹宗驾崩，魏忠贤失去靠山。十二月，魏忠贤一党被铲除。基于冯铨陷害大臣、谄媚于阉党的事实，崇祯帝在清除阉党之初，将他以“魏忠贤党”之罪削籍。尔后在定逆案时，有一百二十九人因谄事魏忠贤而属“论徒三年输赎为民者”，冯铨罪列第二。直至明亡，他以“逆辅”之名被禁锢，始终未得起用。  

崇祯二年（1629年）冬，发生后金蹂躏京畿的“己巳之变”，冯铨捐钱守备涿州。当时崇祯帝从澳门葡萄牙人那里订购了十门红夷大炮，这批红夷大炮在十一月下旬抵达涿州时，冯铨偕领队护炮的公沙的西劳等葡萄牙人前往京师，并自费招募一支3500人的步骑兵，还随带约百名家丁。因皇太极包围京师，故又从琉璃河返回涿州，冯铨率众守护这批红夷大炮，以防其被后金军队夺取。十二月下旬，京师解围，冯铨又偕同护送其中六门红夷大炮进京。     后来涿州地方官据此功请求为冯铨复职，被阁臣吴甡、黄景昉票拟驳回。  

顺治元年（1644年）五月，清军入关，清朝摄政王多尔衮以书信召冯铨入朝，他接到书信就马上赶到。   多尔衮赐以朝服衣帽及鞍马、银币，命他仍以原衔，进入内三院佐理机务。事隔半月，冯铨等率文武群臣于武英殿向多尔衮上表称贺。他同其他汉官一样，揣测执政者的心意，来迎合多尔衮。  

顺治二年（1645年）六月三日，多尔衮命抚按查明并赡养明代诸王的遗腹子，冯铨等赶忙叩头谢恩，多尔衮说他们不忘旧主，冯铨答曰：“一心可以效忠两位君主，但是对一位君主不能二心啊！”以明其仕清忠心不二。同年闰六月十二日，冯铨回奏多尔衮论明末党争时说：“诸位大臣的所作所为都瞒不过王爷您啊！”多尔衮对此深表满意。这一年，授冯铨内翰林弘文院大学士。     七月，他遭到御史吴达弹劾，引发一场政斗风波（详见后文“相关案件”部分）。

顺治六年（1649年），加少傅兼太子太傅。

顺治八年（1651年）二月，清朝开始审定中央各部汉官，有的被严加惩处，有的则继续供职。这次“甄别”中，第一个被顺治帝点到者就是冯铨。顺治帝列举其被吴达等疏参之罪及其七年内之所为，严斥他“殊失大臣之体”，“著令致仕”。  

顺治十年（1653年）三月二十一日，顺治帝以“冯铨原无显过，且博洽故典，谙练政事，朕方求贤图治，特命起用，以观自新“为由，下谕命吏部通知冯铨迅速赴京。   三月二十七日，顺治帝亲临内院召见冯铨，对他很表关切之意。当天傍晚，冯铨等大学士奉召入宫，谈到翰林官贤否时，顺治帝认为只要他亲加考核，文之优劣毕见，即可定其高下。当时陈名夏也在场，而冯铨却别有心计奏曰：“皇上简拔任用贤才之人，不应该仅仅去看他的文章……南人汉官大多文章写的好但是做事不行，满人文章写的不行但是做事效率高。如今科举考试也不能只看文章好就录用了，文章行事都好，才可以任用。”贬抑南人汉官，正是冯铨真意。而此前被劾之陈名夏、陈之遴均隶籍江浙。顺治帝当即表示赞成冯铨的意见。翌日，冯铨官复原职，任弘文院大学士。这说明冯铨于罢职期间清楚朝廷内部情况。此后，南人汉官屡遭打击，多与冯铨有关。  

顺治十二年（1655年），加少师兼太子太师。冯铨与大学士洪承畴曾疏请恢复明朝票拟旧制，又与大学士谢升等议定郊社、宗庙乐章。他屡次受诸言官弹劾，期间曾罢官，后复出。

顺治十三年（1656年），冯铨以年老加太保致仕，但仍留在清廷以备顾问，其后经奏请皇帝批准回到原籍。

顺治十六年（1659年），改内三院为内阁，清廷命其以原衔兼中和殿大学士。