崇祯四年（1631年）初，迁整饬山海关内监军兵备道。 此时，他的父亲杨鹤因为总督陕西三边军务任上招抚农民军首领神一魁失败，被下狱论死，杨嗣昌闻讯后三次上疏请求辞职，以代父罪。结果崇祯帝免了杨鹤的死罪，改戍江西袁州，亦没有让杨嗣昌辞职，还多次温言抚慰，激励他尽职任事。
崇祯五年（1632年）五月，杨嗣昌被任命为都察院右佥都御史、巡抚山（海关）、永（平府）等处地方提督军务，他在任内整饬防务，修筑山海关两翼城。
崇祯七年（1634年）九月，杨嗣昌被提拔为兵部右侍郎兼宣、大、山西三镇总督，赴任后六次上疏陈述边事，并主张开矿招工以瓦解乱党，多所规划，给崇祯帝的印象是异才可用。
崇祯九年（1636年）十月下旨夺情，命杨嗣昌接任兵部尚书。杨嗣昌三疏请辞，崇祯帝不许，
崇祯十年（1637年）三月抵京赴任，同月二十七日觐见崇祯帝 ，开始活跃于政治舞台的中心。
崇祯十一年（1638年）九月派兵大举入塞劫掠，是为戊寅之变。由于明廷内部政见分歧，杨嗣昌、高起潜未能与总督天下援兵的卢象昇良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六万人被俘（包括德王朱由枢），
崇祯十二年（1639年）三月，清军方才扬长而去。事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”
