天顺六年(1462年)十一月,大学士吕原去世, 明英宗问李贤谁能够代替,李贤说:“柯潜可以。”出来以后告诉王翱,王翱说:“陈文按顺序应当轮到他,为什么要压制他?”第二天,李贤入朝晋见明英宗,像王翱说的那样进言。
天顺七年(1463年)二月,升任礼部右侍郎兼翰林学士,进入内阁,管理制诰,继彭时为内阁次辅。陈文入内阁之初,多次阻挠李贤而提出异议,说:“我不是你所推荐的。”侍读学士钱溥和陈文相邻居住,交往很好。钱溥曾经授官内侍书,他弟子大多显贵宠幸,前来拜谒,必定邀请陈文一同喝酒。
天顺八年(1464年)正月,明英宗病重,东宫内侍王纶私自召钱溥议事,没有召集陈文,陈文偷偷观察到两人的言行。陈纶问:“皇帝病危,东宫要纳妃子,怎么办?”钱溥回答说:“应当遵奉遗诏行事。”不久,明英宗驾崩,李贤应当起草诏书。陈文起身,夺下他的笔说:“没有用了,已经有起草的人。”并说王纶、钱溥已经定下计划,想逐出李贤用钱溥代替,还要用兵部侍郎韩雍代替尚书马昂。李贤大怒,揭发他们的事情。 当时明宪宗刚刚即位,王纶自认为可以成为司礼监掌印太监,气焰很嚣张。举行明英宗的入棺礼,王纶的衰服里穿着貂皮衣服,明宪宗看见了很讨厌他。太监牛玉担心王纶倾轧自己,于是历数王纶的罪遇,驱逐他离开朝廷。钱溥贬谪为顺德知县,韩雍贬谪为浙江参政。由于供词的牵连,顺天府尹王福,通政司参议赵昂,南宁伯毛荣,都督马良、冯宗、刘聚,锦衣卫都指挥佥事门达等人皆被贬谪。韩雍是陈文素来所不喜欢的人。 二月,陈文改任吏部左侍郎,兼任旧职,同知经筵事。
成化元年(1465年)二月,从耕籍田。 三月,晋升为礼部尚书。
成化二年(1466年)二月,充任廷试读卷官。 五月,罗伦控告李贤守丧不满期而任职,陈文心中对李贤很愧疚,于是暗地襄帮李贤逐出罗伦,更加被当时的舆论所鄙薄。 十二月,李贤去世,陈文为其撰写墓志铭,高度评价李贤的一生,并继任内阁首辅之位。
成化三年(1467年)二月,明宪宗命户部尚书马昂、副都御史林聪及给事中潘礼、陈越清理京营,陈文上奏说一定要有内臣一齐处理这件事,才能够铲除长期以来的弊病,因此推荐太监怀恩,明宪宗听从了他的建议。 八月,《英宗实录》写成,加官为太子少保,兼任文渊阁大学士。
成化四年(1468年),陈文卧病在床,不能上朝,明宪宗赐楮币三万二千贯,文绮、织金、杂彩、表里六十匹,白金三百两,犀带一条,麒麟衣二件,鞍马一匹。 四月二十八日(5月19日),陈文去世,享年六十四岁,明宪宗赠楮币万贯,让工部筹备棺材,又命礼部尚书姚夔祭其初丧,后又遣官祭于陈文的在京住所,赠荣禄大夫、少傅,谥号庄靖。 五月,礼部主事陆渊之、御史谢文祥都上疏弹劾陈文不应当得到好的谥号,明宪宗以事已施行,没有同意。