康熙十九年（1680）十一月，康熙帝谕大学士等：崇尚清节，乃国家为治要务。为官者皆清廉自守，则百姓自安。他强调说：清廉原不在贫富，谓富者必贪，而贫者必廉，并不正确。当视其居官之心如何。终康熙一朝，奖廉惩贪始终是康熙帝大力倡导并付诸实施的大事。

康熙十九年（1680），给事中李迥条奏船只出海贸易事。九卿詹事科道会议，请令各省地方官查覆再议。八月十六日，康熙帝听取大学士的见解，明珠上奏：福建除鸟船外，尚有其他船只，虽不甚大，也可出海。李霨上奏：船若太小，难于出海。冯溥上奏：出海贸易，对民生非常有利。康熙帝：开海禁之意，原为有利于穷民生计。如只准大船入海，恐百姓无力营造大船，应许以各听其便。十一月，福建总督姚启圣等又题请与开“海禁”相关的“还界”一事，认为若迁界则上可以增国赋，下可以遂民生，并可以收鱼盐之利。康熙二十年二月，清廷决定开海禁。

康熙十九年（1680）初，郑经水师集中于海坛。二月，福建水师提督万正色率官兵二万八千余名、战舰二百四十艘主攻海坛，福建巡抚吴兴祚、总督姚启圣、陆路提督杨捷分别负责声援、策应。二月二十三日，万正色等击沉郑军船舰十六只，歼其三千余人，海坛遂克。郑经知海坛既失，厦门难保。而郑部总兵吴桂、罗士铃等纷纷致书杨捷，详述厦门支援之势，愿为前导，投放报效。杨捷遂兵分三路，直取厦门。郑经本想调兵反攻，但是军中久已无粮，而朱天贵又败于崇武，陈昌献海澄降清，刘国轩退回厦门。于是，郑经知势不可为，焚演武厅行营，率余众登舟返回澎湖。厦门总兵黄瑞面对清军强大攻势，率部投降。厦门遂于二月二十八日为清军所复，万正色率师入城。杨捷遂与姚启圣等合兵一处，乘胜克取金门、铜山。三月十四日，奉命大将军、康亲王杰书等疏报，福建沿海诸岛均为清军收复。

康熙十九年（1680）十一月，郑经令长子、“监国世孙”郑克（藏土）掌管台湾一切事宜。郑克（藏土）秉性刚毅，有其祖父郑成功遗风，郑经宠臣、侍卫冯钖范等深感恐慌。郑经病逝后，冯钖范遂与郑经诸弟密谋，将郑克（藏土）骗进内庭，说他非郑氏血脉，乃乳母抱养子，随即把他缢杀。冯钖范蓄谋立其婿，郑经次子郑克塽嗣位，于是，连名文武各官，请郑成功妻、董太妃早定嗣位以安民心。二月初一日，董太妃携年仅十一岁的郑克塽嗣延平王位，以郑聪为辅政公，领护卫，封冯钖范为忠诚伯，刘国轩为武平候。自此，主幼国虚，郑氏大权集于冯钖范、刘国轩二人手中。

康熙十九年（1680）三月十二日，郑经败回台湾，其母董太妃责备说：七府连败，两岛亦丧，皆由你无权略果断，不能任人。郑经无言以对。此后，他放纵酒色，生活腐化；情绪消沉，不理政务。同时，他还命以屯册甲数，征兵敛财。每十人抽一兵，十商民输一丁，折价银一百两。大臣为之侧目，百姓怨声载道。十一月，他因身体日差，令子、监国郑克（藏土上下结构）决断一切事宜。康熙二十年（1681）正月二十八日，郑经在台湾病逝，终年三十九岁。

康熙十九年（1680）八月初五日，康熙帝命侍郎温代前往福建，听取总督姚启圣、巡抚吴兴祚、提督万正色等官进取台湾意见。温代回奏，应如万正色所言，不可轻进。大学士明珠也不同意即刻进兵。于是，康熙帝谕兵部：暂停进取台湾、澎湖，令姚启圣、吴兴祚招抚郑经。

康熙十九年（1680）八月初三日，户部郎中鄂齐理奉差往盛京，察勘满洲人丁新开荒地，事竣回奏，称东自抚顺，西至山海关，南至盖州，北至开原，共计开荒一万余顷，可征收钱粮一万两。

清初，天花病又名“出痘”，人人畏惧。康熙二十年（1681），种痘法已自江南传到北方。医生朱纯嘏曾为皇子种痘，证明天花可以预防。康熙帝遂亲自提倡种痘法。他说：国初，人多畏出痘，待我知此法后，诸子女及大臣等子女均因种痘而得免此病。今边外四十九旗及喀尔喀蒙古俱命其种痘，是为良法，卓见成效。初种痘时，老年人视此为怪，我坚意推广，千万人因此而免除性命危险，这难道是偶然的事吗？康熙二十六年（1687），俄国派专人到中国，学习种痘法和有关医学知识。

康熙二十年（1681）七月初九日，翰林院侍讲王鸿绪疏参湖广朱方旦以“邪教煽惑”民众。朱方旦，自号二眉道人，假托修炼术，广招弟子，私刻秘书，宣传孔子后二千二百余年而有他眉山夫子。当时，朱方旦之说流传很广，连平定吴三桂叛乱的宁南靖寇大将军、顺承郡王勒尔锦和湖广巡抚张朝珍都相信，称“朱方旦果一奇异神人”，还赠他“至人里”、“圣人堂”、“圣教帝师”诸匾额。康熙帝览奏后，谕示应重加惩治。康熙二十一年二月，湖广巡抚王新命逮捕了朱方旦及其主要弟子，列朱方旦“诡立邪说”等罪名，立即斩首。其弟子顾齐宏、陆光旭、翟凤彩等处以斩监候。

康熙二十年（1681）十月，清军各路将帅以重兵围困昆明，吴世璠据而死守。康熙帝谕迅速攻城。十八日，攻取昆明的战役开始。是时，征南大将军赖塔进军银锭山，绥远将军蔡毓荣领兵夺取重关和太平桥，勇略将军赵良栋、征南将军穆占等挥军夺至皇阁，并克取东、西二寺。二十二日，清军再次集结兵力，猛攻昆明，赵良栋、蔡毓荣、建义将军林兴珠、征南大将军赖塔分别率部攻取得胜桥、大东门、草海和华浦。吴军将领余从龙等出城投降而又受命入城招抚吴部余众。这期间，吴部将军线緎等密谋，要生擒吴世璠及其心腹郭壮图降清。二十八日，吴世璠闻变自杀，郭壮图及其子也自刎而亡。二十九日，线緎、吴国柱等一些吴部将领开城迎降。清军入昆明城，立擒吴部大学士方光琛及其子侄，并于军前处以磔刑。戮吴世璠尸，传首京师。是役，吴部投降文武官员一千五百八十余人，士卒五千一百三十余名。至此，云南大捷，三藩乱平。康熙帝赋诗曰：“洱海昆池道路难，捷书夜半到长安。”“回思几载焦劳意，此日方同万国欢！”康熙二十一年正月，康熙帝命将吴三桂骸骨分发各省，吴世璠首级由刑部悬挂示众，其死党夏国相凌迟处死，巴养元等五人立斩枭示。余者视参加三藩之乱的情节分别处分。