咸丰三年（1853）十一月，太平军为援救扬州守军，与清兵大战于扬州西南十五里之三汊河。先是二月，太平军占领扬州。四月，林凤祥、李开芳等率军自扬州出师北伐，留曾立昌、陈仕保等镇守该城。清钦差大臣琦善等设江北大营围困扬州。六月，太平军自瓜洲赴援，攻取三汊河失利。九月，太平军于虹桥战胜清参将冯景尼，进驻三汊河。十一月初，太平军以扬州被困甚急，粮道断绝，复派赖汉英、石镇仑率部救援。先从仪征进袭未成，遂改由三汊河沿运河推进，步步为营，大举进攻。二十四日击溃清据守扬子桥的冯景尼部，复连败清参将师长鏕、知事张翊国、刑部侍郎雷以诚等，直抵扬州城下。二十六日夜，曾立昌、陈仕保等率城内太平军及当地百姓安全撤出，南退至瓜洲。事后，太平天国对参战将士予以表彰，皆授予“平胡加一等”勋位。

咸丰三年（1853）九月，太平军西征部队在湖北田家镇半壁山大破清军。八月底，太平军石祥祯、韦志俊等率部自江西九江进占湖北武穴镇，并进攻田家镇。清署湖北按察使唐树义、前武昌府同知劳光泰、总兵杨昌泗等督兵死守。太平军遂改变作战计划，准备先以水旱两路大军夺取长江南岸的半壁山，进而控制江面及北岸的田家镇。适值清湖北按察使江忠源率部增援田家镇，使清军兵力增加到近万人。九月十三日，太平军数万人马水陆并进，向清军阵地发动猛攻。江忠源先赴水营督战，令开炮迎击。寻水营兵溃，战船几为太平军所获，急登岸率陆师顽抗，又告失利，只得败走广济。唐树义、劳光泰、杨昌泗等皆败逃，清军全军覆没。太平军遂占领田家镇，并长驱入鄂。

咸丰三年（1853）八月，刘丽川等在上海领导小刀会起义。上海小刀会创立于道光二十九年（1849），首领为刘丽川、周立春等。刘丽川，广东省香山县人，农民出身，曾做过伤科医生，道光二十五年加入天地会。道光二十九年到上海，与福建人陈阿林、江苏人周立春、潘启亮等联合兴安会馆董事李仙云、嘉应公所董事李少卿、上海商董徐渭仁等建立上海小刀会。对外称“义兴公司”，主要成员为农民、城市劳动者、失业船夫以及受外国侵略者排挤的中国行会商业资本家。咸丰三年七月十三日，嘉定农民千余人在徐耀领导下举行武装起义，一度占领县城。随即与上海小刀会周立春等联合，于八月初三日再次攻占嘉定。初五日，刘丽川率上海小刀会起义响应，占领上海县城。杀死知县袁祖德，活捉苏松太道吴健彰。刘丽川在上海建立“大明国”，后改名“太平天国”，自称“太平天国统理政教招讨大元帅”，并上书洪秀全，表示愿意接受太平天国领导。小刀会起义军纪律严明，又于上海全城遍贴布告，痛斥清朝及外国侵略者罪行，阐明起义宗旨为“反清复明”，故从者甚众。不久相继占领宝山、南汇、川沙、青浦，并计划与苏州小刀会起义军配合，夺取苏州。小刀会占领上海，使围困太平天国天京的江南大营之主要饷源江海关税收陷于停顿，且势必影响到即将到来的海运漕粮，故清廷大为惊恐，急调江南大营军队前来镇压，八月二十日，清军攻入嘉定，周立春被捕，死于苏州。小刀会退出青浦等地，集中力量守卫上海县城。从此，小刀会起义军从进攻转入防御，继续与清朝统治者及外国侵略者进行艰苦卓绝的斗争。

咸丰三年（1853）四月，福建永春县霞陵人林俊领导红线会起义。红线会为福建天地会一支，采用康熙年间铜钱式样，刮去康熙二字，中涂红色，以为会徽，会众各持一枚作为标记，故名。咸丰三年四月，永春秀才林俊（又名林万春）与童森、黄有、苏卓等领导红线会众在其家乡霞陵与黑钱会首领陈湖联合发动起义。起义军发展到数万人，先后攻克德化、永安、大田、沙县、龙溪、仙游、安溪等州县，与黄威领导的厦门小刀会相呼应，转战闽北山区达五年之久。林俊曾派人与太平天国取得联系，洪秀全封其为烈王（或曰顺义侯）。咸丰八年，太平军杨辅清部入福建，林俊闻讯，自顺昌县北上迎接，途经光泽仁寿桥，遭地方团练伏击，林俊战死。余部在永春一带继续坚持斗争，同治四年（1865）被左宗棠镇压。

咸丰三年（1853）四月，福建爆发小刀会起义。“小刀会”作为南方民间秘密结社，创始于乾隆年度。道光二十九年（1849），归国华侨江源、陈正成等在厦门建立小刀会，后又在广州、上海、宁波等地发展组织。其归国时，购得洋小刀数百，遍赠同类，结为小刀会，其臂力超人者，用双用，故又名双刀会。太平天国起义后，福建海澄一带小刀会发展到二、三千人，准备起义。后因事机不密，江源、陈正成等为清廷捕杀，会务遂由黄威（或称黄位）主持。咸丰三年四月初七日，黄威与黄德美等率领会众在海澄起义。初十日攻克漳州，击毙清总兵曹三祝、汀漳龙道文秀等。十一日占同安、厦门、十二日占漳浦。起义军在厦门建立政权，黄威以“汉大明统兵大元帅”名言发布文告，指斥清朝黑暗统治，号召人民进行革命，在其占领区内免除苛捐杂税，并派人赴天京与太平天国联系，未成。清廷调重兵反扑厦门，黄威等率起义军顽强抵抗，多次击退清军及团练的进攻，终因粮尽援绝，于十月十一日退出厦门。黄威率众入闽粤海面，坚持斗争到咸丰八年；黄德美退至龙溪，为当地团练所俘，起义失败。

咸丰四年（1854）十一月至十二月，石达开等率太平军在湖口、九江一带大败湘军，挽救了西部战场危局。第二次田家镇之战后，太平军西征部队损失严重，被迫撤退，湘军步步紧逼，猛扑九江，西征形势危急。咸丰四年十一月，太平天国成立西征指挥部，派翼王石达开及胡以晃等自安庆赶到湖口主持战事，罗大纲自饶州领兵来湖口协防，青年骁将陈玉成也从江北赶至九江助林启容守城。与此同时，曾国藩亲临前线督战指挥，以悍将塔齐布、罗泽南等联合湖北按察使胡林翼会攻九江，派水师扑向湖口，扬言要“肃清江面，直捣金陵”。石达开到达湖口后，亲自领军守御东岸县城，坚壁高垒，严密防堵。每夜派小船下放纵火，并不断施放火箭火毯，掠扰湘军水师。十一月十二日，湘军以轻便快船一百二十余艘冲入鄱阳湖内，石达开立即堵塞湖口水卡，断其出路。是夜，石达开派小船袭击湘军停于江面上的快蟹等大船，两岸太平军以火箭、喷筒协助，共烧毁湘军船只四十余只，其余退往九江。十二月十五日夜，林启容自九江、罗大纲从小池口南北两岸现时发起反攻，焚毁敌船百余号，湘军水师大乱，“辎重丧失，不复成军”。石达开、罗大纲等以轻舟逆流而行，直取曾国藩座船，曾国藩惊骇至极，再次投水寻死，复为手下所救，仓荒逃往南昌。是役扭转了西征战场形势。为太平军三克武昌创造了条件。

咸丰四年至咸丰七年（1854－1857），穆拉维约夫不顾清政府抗议，先后四次派遣船只，运载大批侵略军非法闯入黑龙江。道光二十七年八月，沙皇尼古拉一世任命狂热的扩张主义分子穆拉维约夫为东西伯利亚的总督，授意其放手侵占中国黑龙江地区。咸丰三年十月底，穆拉维约夫根据驻北京的俄国东正教大祭司巴拉第提供的关于中国事态的详细情报，制定了旨在侵占黑龙江北岸的所谓武装“航行”黑龙江计划，即利用清政府忙于镇压太平天国，东北边境兵少粮缺，各路无防之机，开辟黑龙江航线。沙俄政府特别传言批准了穆拉维约夫这一计划，并授权其与中国谈判中俄东段边界问题。咸丰四年四月三十日，穆拉维约夫第一次派遣船只非法在黑龙江上武装航行。咸丰六年十二月，沙俄悍然宣布成立以庙街为中心的所谓“滨海省”，明目张胆地将黑龙江下游划入该省辖区。咸丰七年闰五月十六日，穆拉维约夫又发布命令，宣布在黑龙江北岸建立“阿穆尔防线”，将这一地区分别置于该防线的第一、第二军分区控制之下。到咸丰七年十一月，沙俄在黑龙江北岸从上游到中下游建立起许多军人“村屯”，派兵把守，并让俄国人“移民”屯垦，企图在军事强占的情况下，造成既成事实，胁迫清政府认可，达到其侵占黑龙江流域的目的。

咸丰四年（1854）十月，太平军西征部队在湖北田家镇与湘军大战失利，损失严重。是年八月，太平军石凤魁、黄再兴部自武昌撤出，退守田家镇，与奉命来援的秦日纲部汇合，自田家镇至蕲州，沿长江北岸建土城四十里，又从田家镇横跨半壁山江面安设铁锁，并于半壁山上建营垒五座，引水为濠，严密布防。十月，湘军大举来来犯，攻势甚猛。初四日，秦日纲与湘军道员罗泽南、知州李续宾部大战于半壁山，先胜后败，伤亡数千。适韦志俊、石镇仑、韦以德等千余将士战死，被迫退回。十月十三日，参将杨载福、同知彭玉麟所部湘军水师以烘炉大斧斫断拦江铁锁，自江面进攻太平军水师。太平军水师败走武穴。湘军随后追杀，水师于江面纵火，陆师在南岸助攻，烧毁太平军船只约三千号。十四日晨，秦日纲、韦志俊等率部自田家镇东向退至黄海。

咸丰四年（1854）六月，上海海关落入外国人掌握之中。先是，咸丰三年八月，上海小刀会起义捣毁上海海关。外国侵略者借口代征税金，于八月初七日夺取上海海关管理权。次年六月初五日，清上海道吴健彰与英、法、美三国领事商定《上海海关章程》。根据这一协定，六月十八日，由英、法、美三国领事分别推举英国人威妥玛、法国人斯密司和美国人卡尔为委员，正式成立“上海海关税务管理委员会”，由威妥玛总负责。咸丰八年威妥玛去职，由曾任英国驻上海领事馆职员的李泰国接任。

咸丰四年（1854）四月，英国驻华公使包令，联合法国公使布尔布隆、美国公使麦莲到达广州，借口《望厦条约》中有关于十二年后变通贸易条款之规定，根据“最惠国待遇”，今《南京条约》已届满十二年，应予修改，故致函清办理外交事务大臣、两广总督叶名琛，全面提出修约要求，主要内容有：中国全境开放通商，鸦片贸易合法化，废除进出口货物子口税，外国公使驻京。另外，美国公使提出：要在长江流域及其支流的任何口岸城市及港湾进行贸易，美国人可以进入中国内地任何地区贸易、传教、居住，并取得租赁、建筑的自由；法使除提出类似要求外，还要求释放非法潜入陕西从事间谍活动而被捕的法国传教士。显然，这些修约内容，早已远远超出对某些贸易条款“稍有变通”范围，而是企图再次强加给清政府一个比《南京条约》等更为广泛的不平等条约。对此，叶名琛当然不敢冒然答复，只得采取拒不接见，避不回答的办法。五月，包令与麦莲到昆山面见两江总督怡良，采取威逼利诱手段，再次提出修约要求，并扬言要到天津办理交涉。怡良仍采取敷衍办法，借口办理外交为两广总督职责，要他们回广州商办。七月，英、法、美三国公使串通一气，又一次向叶名琛要求修约。叶名琛仍抱着“接触愈少，麻烦愈小”的宗旨不予接见，并向咸丰帝建议，对付外国人的办法，“惟有相机开导，设法羁縻”。三国公使再次广州碰壁后，八月回到上海，利用江苏巡抚吉尔杭阿劝咸丰帝“允其所请”，未被采纳。九月，英、美公使率兵船北上大沽口，要求到天津修约。清政府深恐侵略者借机寻衅，不愿在近畿重地谈判，乃派长芦盐政文谦与前任长芦盐政崇伦前往听取英、美公使意见，要求他们仍回广州交涉。英、美公使提出了更为广泛的修约要求，并以修约不成，即要发动战争相威胁。最后，咸丰帝仅同意减免外商所欠上海关税和广东茶税，其余一概不准。侵略者虽欲以武力达到目的，终因兵力不足，未敢妄动，只得于十月南返。第一次“修约”活动宣告失败。