咸丰四年（1854）正月，贵州独山布依族农民在杨元保率领下举行武装起义，揭开了太平天国时期贵州各族人民起义的序幕。杨元保原籍广西，贫苦农民出身，参加过李沅发领导的天地会组织，后移居贵州独山州播让村。因其父带头抗捐被捕，惨死狱中，遂领导当地布依族农民起义反清。数日之间，起义军即发展到数千人。除布依族外，水族、苗族、汉族农民及手工业者也纷纷加入起义队伍。驻守独山州的清军前来镇压，为起义军所败，整个黔南为之震动。贵州巡抚蒋霨远闻讯，急派官军数千前来围剿。杨元保率起义军奋起抵抗，连败官军。二月，起义军围攻独山州城，遭清军内外夹击，战斗失利，被迫退回播让等山寨固守。三月，复撤至广西边境，杨元保被俘，被解送贵阳，四月在贵阳遇害。起义失败。

咸丰五年（1855），英国医生合信编辑的《博物新编》在广州被译成汉文，由上海墨海书馆刊行。《博物新编》共三集，内容涉及天文、气象、物理、动物等各个方面，其中第一集重点介绍了西方近代化学知识。文中谈到“天下之物，元质（即化学元素）五十有六，万类皆由之而生”。另外还介绍了氧（以“养气”或“生气”代表）、氢（“轻气”或“水母气”）、氮（“淡气”）、一氧化碳（“炭气”），以及硫酸（“磺镪水”或“火磺油”）、硝酸（“硝镪水”或“水硝油”）、盐酸（“盐镪水”）等的性质和制造方法。书中没有引入西方的化学符号，内容也较为初浅，缺乏系统性，大体反映了十九世纪初西方化学所达到的水平。

咸丰五年（1855）秋，各路捻军会盟于安徽蒙城雉河集，公推张乐行为盟主，从此，捻军由分散渐趋统一。捻军起义后，皆各自为战，彼此既不统属，又少联系。随着对敌斗争的深入发展，各捻首领日益感到联合起来共同御敌的必要。早在咸丰四年，张乐行就曾与苏天福联合作战。咸丰五年七月，各路捻军大会于雉河集，共建“大汉”政权。张乐行称“大汉永王”，下设军师、司马、先锋等职。各捻分编五旗，各以黄、白、红、黑、蓝为本旗旗色。张乐行、龚得树、苏天福、侯世维、韩志万为各旗总旗头，称“大趟王”，皆听盟主调遣。总旗下设大旗，为组成捻军的基本单位，可独立作战，人数少则万人，多则十数万不等。大旗下设小旗，也无固定编制。各旗一般皆步、骑混合，初期以步兵为主，到后期则渐以骑兵居多。会盟后，张乐行以盟主身份发布《告示》及《行军条例》，揭露清廷腐败，阐明捻军宗旨，明确组织纪律。从此，捻军声威大震，成为北方抗清主力。当年八月，捻军自雉河集出击，在永城境内击败清军。九月进攻归德府城，十一月在永城附近大败湖南提督武隆额所部清军。清廷革武隆额职，改派河南巡抚英桂负责剿捻军事。咸丰六年二月，捻军五路从皖入豫，困英桂于归德城中。四月，为清军丘联恩及袁甲三所部战败。五月，清军攻占雉河集。捻军撤出后，在浍河桥击败尾追其后的清军崇安部，六月南下攻占霍丘重镇三河尖，七月回师夺回雉河集，继续与清军进行顽强斗争。

咸丰五年（1855）正月至四月，林凤祥、李开芳所部先后为清军所败，整个太平天国北伐遂以失败告终。先是，咸丰四年初，北伐军被困天津附近，杨秀清等两次派兵北上增援，皆遭败绩，遂放弃了增援计划。从此，北伐军彻底陷入孤军作战的困难境地。二月，春官正丞相吉文元在直隶阜城战斗中牺牲。五月初，地官正丞相李开芳率部分北伐部自直隶连镇到达山东高唐，欲与援军汇合，但此时北伐援军已然溃败，李开芳部被清军胜保部围困高唐。固守连镇的北伐军主力，在天官事副丞相林凤祥率领下与清科尔沁郡王僧格林沁部相持不下。后僧格林沁引水淹连镇，北伐军突围不成，粮草告尽，以黑豆充饥。咸丰五年正月，西连镇陷落，北伐军两千余人退保东连镇。正月十九日，东连镇亦为清军攻破，林凤祥受伤被俘。于二十七日在北京遇害。二十九日，被困高唐的李开芳部撤至荏平冯官屯，为清军追及。清军引水灌屯，屯中水深数尺。四月十六日，屯破，北伐军全军覆灭，李开芳被俘。向僧格林沁乞降不成，于四月二十七日在北京被杀。北伐军将士在两年中驰驱六省，震撼清都，牵制了大量清军，有效地支援了南方太平军主力和北方人民的反清斗争。

咸丰五年（1855）二月，香港英国当局为扩大对华走私贸易，特别是为便于鸦片走私和拐卖人口，竟无视中国主权，违反中英《虎门条约》规定，擅自颁行《香港一八五五年第四号法令》，宣布中国船只可以在香港办理英籍登记，从而取得悬挂英国国旗、受英国保护的权益。这一法令严重损害了中国水上治安，破坏了中国主权。致使一批中国不法船主在英国庇护下，公然违法走私，掠卖人口，直至进行海盗活动。

咸丰五年至同治七年（1855－1868），贵州爆发声势浩大的“号军”起义。“号军”又称“教军”，为白莲教支派灯花教组织的起义军。其内部各支因头巾、号褂、旗帜颜色的不同，分别称为“红号”、“黄号”、“白号”、“青号”等。号军以贵州东北地区为根据地，主要活动于铜仁、思南、石阡、湄潭、瓮安、开阳及贵阳外围各州县。咸丰五年九月，铜仁府举人徐廷杰与杨大镛等率领当地反“折征”的农民冲入铜仁府城，击毙知府葛景莱。江口、印江等地农民纷纷起义响应。在不足一个月的时间里，连克松桃厅、思南、玉屏等地，起义群众增至万人。因这支起义军皆以红巾包头，故称“红号”。十二月，湘军入黔镇压红号军，攻陷铜仁，徐廷杰等牺牲，余众在朱元兆等领导下继续坚持反清斗争，后转入“白号”军中。“白号”为号军起义主力，领导人刘义顺。咸丰八年起义于思南武溪。主要活动区域在乌江流域，以偏刀水、觉林寺、城头盖、荆竹园为四大基地。“黄号”主要首领为何得胜、胡胜海等，咸丰七年起义以来，主要活动于贵阳外围及觉林寺一带，尊白号刘义顺为总首领，同治三年，遵义商人之子张保山，诡称为明代崇祯帝十二世孙，改名朱明月，被号军推为领袖，称朱王（或曰秦王），刘义顺被推为大丞相，在城头盖、觉林寺一带建立政权。同治七年，湘军席宝田、李元度率军攻占荆竹园、偏刀水等号军基地，川军唐炯复率军万余人参与对号军的围剿。二月，湘军攻占觉林寺，朱明月、胡胜海殉难。后何得胜病逝，其妻黎氏继统其众。六月，号军基地上大坪被川军攻陷，黎氏投敌，刘义顺撤退途中被俘，押到成都遇害。支持斗争达十四年之久的号军起义至此失败。

咸丰五年（1855），贵州天柱县爆发姜映芳等领导的侗族农民起义。姜映芳为天柱革溪汛侗族贫苦农民。咸丰五年，他与陈大六、龙海宽、李子金等在天柱县执营乡发动起义，长期活动于贵州东部天柱、锦屏、三穗、清江、玉屏、岑巩一带地区，到同治元年（1862），起义军已发展到十万人。姜映芳自称“定平王”，曾与广西天地会李文茂、贵州苗民张秀眉等起义军联合作战，并五次攻入湖南。同治元年八月，在姜映芳起义军主力东进湖南之际，被清军乘虚而入，占领其根据地九龙山和铜仁汉寨。姜映芳本人在从汉寨退往高拐时被俘牺牲。其余部在陈大六等领导下坚持反清斗争，直到同治七年才被清军剿灭。

咸丰五年（1855）三月，贵州台拱地区爆发张秀眉领导的苗族农民起义。张秀眉为台拱翁刚寨（或曰板凳寨、张家寨、报晓村）人，苗族，与人佣工。咸丰五年春，台拱地方官擅自提高粮钱折合标准，从斗粮折钱四五百文增至两千余文，大大加重了当地苗民的赋税负担。张秀眉与包大肚等歃血为盟，领导苗民反对“折征”，聚众数千人冲入台拱城，地方官或逃或死。张秀眉与高禾、包大肚、金干干等商定，以村塞为单位分别组织各地苗民起义反清。三月十五日，张秀眉等在台拱掌梅里发动起义，贵州东南部清水江两岸广大苗族农民分别在高禾等人领导下起义响应。起义军推张秀眉为大元帅，高禾、阿务当为副元帅。八月，起义军攻占丹江厅城。次年夏、秋，复连克施秉、清江、台拱、黄平、清平、都匀等州县，并与侗族起义军联合攻克苗疆重镇古州厅城，清军守将总兵桂林登楼自焚。咸丰七年正月，起义军在都匀附近大破清军，贵族提督孝顺兵败自杀。到咸丰八年，起义军已发展到数十万人，控制了贵州东南苗族聚居的大部地区。同治八年（1869），张秀眉又领导苗民起义军在黄飘、羊安两地两次大败清军，消灭清军两万余人，击毙提督荣维善等，同治九年，清军调集重兵，对张秀眉起义军进行大规模围剿，攻陷台拱等地，起义军被迫退入雷公山地区，继续战斗。同治十一年三月，张秀眉兵败被俘，在长沙就义。起义失败。

咸丰五年（1855）正月初一日，在外国侵略者与清朝官军联合进攻下，上海小刀会起义军被迫退出上海县城，刘丽川壮烈牺牲，起义失败。上海小刀会起义后，不仅沉重打击了清王朝统治，也使外国侵略者在上海的利益受到影响。小刀会起义之初，外国侵略者表面宣布“中立”，暗中却勾结清军，破坏起义。随着起义的深入、发展，外国侵略者也从伪装中立逐渐变为公开镇压。咸丰四年五月，美国公使麦莲与英、法领事召开会议，决定强迫小刀会退出上海城。十月，英、美、法等国侵略者与清军协议，加紧修筑罗墙，封锁上海城与租界的交通，断绝起义军的粮食供应与军火接济，法国舰队司令辣厄尔宣布“法军对叛军进入包围战争的状态”。对此，起义军针锋相对，揭露外国侵略者的伪善面目，警告其不要“援助胡满”，并庄严表示：起义军不泊法国人，如其敢来，“就等他们来，并跟他们一拼。”十一月，起义军在上海县城北门一带重创来犯的法国侵略者及清朝官军。在清军与外国侵略者的重重包围和封锁之下，小刀会起义军坚守孤城十七个月，终因弹尽粮绝，于咸丰五年正月初一日趁夜突围。起义军首领刘丽川、周秀英、徐耀等在突围激战中牺牲，潘启亮率部分起义军突围后加入太平军，另一部分起义军则进入江西参加天地会起义，后也并入太平军。

咸丰六年（1856），著名数学家李善兰与英国人伟烈亚力合作，完成了明末徐光启与利玛窦未曾译完的《几何原本》后九卷翻译工作。李善兰，字壬叔，号秋初，原名从兰，字竞芸，浙江海宁县硖石镇人。自幼酷爱数学，十五岁时即通《几何原本》前六卷。三十岁后，所学渐深。道光二十五年（1845）出版了《方圆阐幽》、《弧矢启秘》、《对数探源》等数学著作。他创造的“尖锥求积术”和以诸尖锥合积表示对数的方法，得到国内外数学家的好评。咸丰二年，李善兰来到上海墨海书馆，从此开始其翻译外国科学著作的生涯。他与伟烈亚力合作，继续翻译明末徐光启和利玛窦未曾译完的《何原本》后九卷。李善兰不懂外文，故以伟烈亚力口述，李善兰笔录的方式进行翻译，共用了四年时间，终于将《几何原本》后九卷译完，使中国有了欧几里得几何体系的完整译本。