康熙四年（1665）四月，云南东部各土司和已灭亡的南明余众乘平西王吴三桂征剿水西土司之机，举兵反抗。昆明以东的土司王耀祖据守兴城，建号大庆，攻占易门，直取昆阳、河西。宁州土司禄昌贤占领宁州，攻取江州、通海、宜良，伺机欲取澂江府。土司禄益攻陷嶍峨。故南明开国公赵印选强攻弥勒。龙韬等攻石屏，谋进广西。王朔、李世藩等率兵攻打临安府。云南局势骤变。吴三桂自水西归，亲统大军，分路进剿，生擒王耀祖，破其中心据点大营城。其余诸土司及赵印选等非败即亡。王耀祖等被磔于市。康熙帝传旨嘉奖有功人员。康熙五年八月，根据吴三桂疏议，将云南东部各土司改设流官，设立开化府、永定州。

康熙五年（1666）清政府规定北京城的营官和有关的地方衙署官员，应将无业游民和来历不明人及时遣回原籍，以便清理离乡逃避差役人，维持社会秩序。

康熙五年（1666）元月，康熙帝谕吏部等衙门，总督、巡抚均系倚任重臣，必秉公清政，为其僚属做出表率，使百姓安居。今督抚公然收受州县官馈送物，视为常例。更有甚者，尔等居然将不同的州县分成上、下等，按等级收受贿赂。州县官吏为取悦上官，加派民间，以致百姓困穷。今后，如再不改正此等弊端，督抚由科道官查访弹劾，司道以下各官由督抚纠参。如果督抚不严加检查，且徇情舞弊，不予纠参，待事发时，一并从重治罪。同时，他还命吏部等部院通行晓谕各省督抚。

康熙五年（1666），漕运总督林起龙针对漕运途中关卡过多，严重延误交兑时间的状况，上《请宽粮船盘诘疏》，提出设立分地稽查制度。林起龙指出：每年从东南各省北运漕粮多达四百万担，分别装在近六千艘船只内，在长达六千余里的水运中，沿途查禁夹带的关卡多至二十余处，凡到一处则每船必查，每舱必搜，致使漕船阻滞，北运迟缓。此外，还有逆风暴雨、冰冻封河等因素，在一年仅有八个月的通航时间内，关卡盘查就占去两个月左右，这样，漕船到达通州的交兑、南返、冬修必然受到影响，拖累来年漕运。形成恶性循环。为此，应只在起运地仪征、瓜州与重镇淮安、济宁及天津仓场各盘查一次，其余诸关卡一律放行。对于押船旗弁的夹带，应有严格规定，每船只限六十石，违者抄没入官。完全禁绝夹带不利于南北互市，并将造成北方各省的南货价格飞涨。同时，对交兑漕粮、沿途包买、贿官行私、奸商搭船等行为治以重罪，直至斩首。如此“大法一施，奸人知警”，诸弊禁绝。康熙帝批准其奏请。林起龙在此任内，还先后题请免除滨海移民的赋税；疏通淮城至运河的河道；修筑济宁等处的堤闸；严禁押运漕船的兵丁欺压百姓等等，深得民心。但是，朝中的一些权贵却对他的这些行动妒恨在心，伺机陷害。康熙六年（1667），关卡减少后，夹带骤增，朝臣借机争相弹劾，林起龙引咎致仕，不久病逝。

康熙六年（1667），查继佐因病去世，终年六十八岁。查继佐，字伊璜，号与斋，浙江海宁人。人称东山先生或朴园先生。明亡后从事编撰明史。康熙二年，因庄廷鑨之《明史》案被牵连入狱，出狱后改名左尹，号非人，著有《罪惟录》、《鲁春秋》、《东山国语》、《国寿录》等书，是清初著名史学家。

康熙六年（1667）九月初五日，康熙帝决定纂修《清世祖（顺治帝）实录》，命大学士班布尔善为监修总裁官，大学士巴泰、图海、魏裔介、卫周祚、李霨为总裁官，学士塞色黑、明珠、范承谟等十二人为副总裁官，侍读学士达哈他等十四人为满纂修官，侍读学士单若鲁等十四人为汉纂修官。同年，复以巴泰为临修总裁官，其余诸官也有只调整。康熙八年（1669）三月初一日，该书草稿告成。康熙十一年（1672）五月二十日，此书正式编成，全称为《大清世祖章皇帝实录》。

康熙六年（1667）春，四辅政大臣之首索尼带头奏请康熙帝亲政。七月初三日，经太皇太后（孝庄文皇后）允许，择吉亲政。初七日，康熙帝行亲政礼，御太和殿，王以下文武百官上表庆贺。宣诏天下，诏内“恩赦”十七条。分别派遣内秘书院学士等告祭岳镇海渎诸神。同一天，康熙帝在乾清门处理政务，以后日以为常，时年十四岁。

康熙六年（1667），鳌拜权势日张，权倾朝野。正月，他命同党、吏部尚书阿思哈为镶白旗满洲都统，不久，又转授为兵部尚书。二月鳌拜任命另一党羽、辅国公领侍卫内大臣班布尔善为内秘书院大学士。他的孙女婿贝勒兰布本是敬谨亲王尼堪子。顺治九年（1652），尼堪在同李定国交战中被杀。事隔十五年，鳌拜以念阵亡功为理由，运用手中大权，晋封兰布为郡王。三月，鳌拜对其同党在六部诸衙门中的职务进行了重要调整，以阿思哈为吏部尚书，正红旗都统噶褚哈为兵部尚书，正白旗副都统马迩赛为工中尚书，镶黄旗副都统泰壁图为吏部右侍郎，迈音达为兵部右侍郎。康熙帝亲政后，因另一辅政大臣索尼已死，鳌拜便班行章奏均自首列，凡事则与弟穆里玛、侄塞木特、纳莫及上述诸人在家中议定而行。对于康熙帝，鳌拜有时竟非常无礼。迫于形势，康熙批准议政王大臣所议，准鳌拜另授一等公，其原有的二等公由子那摩佛承袭。十二月，户部满尚书缺员，鳌拜想将马迩赛安插其间，而康熙帝已授与玛希纳。于是，鳌拜援引清太宗年间也曾设户部满尚书二员事，强请除授。户部汉尚书王弘祚熟悉部务，马迩赛不能独专，鳌拜遂寻机排除。康熙七年二月，鳌拜加太师衔，专恣更甚。

康熙六年（1667），达斡尔族索伦部佐领根特木儿率其亲属四十人，叛逃至被沙俄占领的尼布楚，并纠集了一支三百余人的武装队伍，长驻尼布楚，为沙俄侵扰我边境效力。康熙九年（1670），康熙帝为索回根特木儿，曾有致俄沙皇国书，其态度非常坚决。

康熙六年（1667）闰四月十四日，御史肖震疏言：兵屯即或不能立行，而投诚开荒之策则可立即实行。他认为实施此策有四点益外：一、投诚之众，所携家眷数位于正式兵额，如果分予荒地，给以牛种，使生活有靠，以为招抚之劝。二、投诚兵有没防御之责，因此，让他们屯田较之负有防御任务的绿旗兵容易得多。三、以近例而论，投诚兵每年所需金钱八十余万，将来规取台湾后，更有后来兵需用钱粮，为此，应规定每有投诚之兵，应给予荒地若干亩，三年后，照旧征税，这样，既有饷银，又增国赋。四，据查，各省荒田尚有四百余万顷，若分给他们，则军储日实，户口渐增，民生安定。康熙帝对肖震的谏言，非常重视，命户兵二部行令各省督抚确查垦荒事宜，依议而行。八月，复命驻在河南、山东、山西、江苏、安徽、浙江等省的投诚官兵开垦荒田。自康熙七年（1668）起，每人给地五十亩，预支本年俸饷，作为牛种，次年停发，三年后照例起科。