顺治二年（1645），随着清军南下，湖广和安徽一些地区的农民军及明宗室、官吏等纷纷起兵抗清。湖广进士周损、王光淑等在蕲水和麻城，建立了蕲黄四十八砦，与安徽英霍山一带的农民军联合起来，以明宗室石城王朱统为最高首领。之后，他们率师东进，与江北打着史可法旗号的义师并肩作战，连克句容、高淳、太平等县，一度进逼南京。顺治七年二月，又率军与清兵激战于潜山、太湖间，兵败后被俘，解往南京处死，这支部队也几乎被消灭。

顺治二年（1645），当清兵南下的风声越来越紧时，宁波知府朱之葵准备剃发降清。消息传到城内六个穷秀才、平时爱议论时局并对地主豪绅们不满的董志宁、王家勤、毛聚奎、华夏和张梦锡（时又称为“六狂生”）的耳朵里，使他们义愤填膺，就想铲除朱之葵，起兵抗清。于是，他们用言语激励城内的一位开明绅士钱肃乐，使其打消了效法刘宗周绝食殉难的念头，积极组织抗清队伍。五月十二日，钱肃乐和“六狂生”在宁波城隍庙的广场上聚集了数千人，大家一致决定保守城池、抗击清兵，并公推钱肃乐为首领，知府朱之葵吓得仓皇溜掉。不久，应钱肃乐之请，定海总兵王之仁来到宁波，即与钱肃乐和“六狂生”议定了划江而守、抗击清兵的计划。

顺治二年（1645）五月十五日，清军占领南京后，下令各省十日内剃发，并宣布违抗者将被视为“逆命之寇”，遭致人民的坚决反对，清廷又以“留头不留发，留发不留头”相威胁，更激起了人民的反对。江阴秀才许用首先在明伦堂上倡言“头可断，发决不可剃也。”在他的鼓动下，江阴北门外人民纷纷“奋袂而起”，许多知识分子也参加到反清斗争的行列，有的自觉帮助军民守城，有的组织义兵，更有的联络李定国、郑成功等抗清队伍，整个江南战场上几乎没有一次战役没有知识分子参加的。

顺治二年（1645）三月，顺治帝宣布提高内三院的权任。他在给内外大小各衙门的谕旨中说：“其有与各部无涉或条陈政事，或外国机密，或奇特谋略，此等本章，俱赴内院转奏。”同时又提高内三院的地位，与六部同级。另外，又将翰林院合并于内三院，使其名上均加“翰林”二字。如：内国史院改为内翰林国史院，内秘书院改为内翰林秘书院，内弘文院改为内翰林弘文院。三院的大学士、学士等人数也有相应增加。顺治十五年七月，清朝参照明制，改内三院为内阁，大学士改加殿、阁衔，分称中和殿大学士、保和殿大学士、文华殿大学士、武英殿大学士、文渊阁大学士、东阁大学士。同时又怕阁权加重会影响皇权，降低了大学士的品级，原来合并于内三院的翰林院仍予恢复。

顺治二年（1645），清廷命令各衙门奏事皆缮写本章，遂定题本、奏本之别；公事用题本，加盖印章；私事用奏本，不加印。

顺治三年（1646）三月初四日，清廷翻译明《洪武宝训》书成，并以顺治帝名义作序，仍刊刻满汉文字，颁布全国，顺治帝在序文中自认清是继承明统治，表示要与天下共遵明朝祖训，显然有收拾汉族地主阶级人心之效用。

顺治三年（1646）十一月初二日，南明大学士苏观生等拥戴隆武帝之弟、唐王朱聿钅粤监国于广州。初五日，唐王匆忙称帝，改元绍武。在苏观生的把持下，绍武政权一开始就没有把抗清放在首位，相反为了争夺帝统，和刚刚建立的永历政权互相火并，兵戎相见。但是，清兵这时已在降将李成栋的带引下攻破惠州、潮州，直向广州进发。（1647）十二月十四日，清军以十四骑伪称援兵赚开城门，大队蜂拥而入。苏观生急召宿卫百余人抵敌。次日，广州落入清军之手，唐王及苏观生等皆自缢。绍武政权仅仅维持四十一天就覆灭了。

顺治三年（1646）十月，南明隆武政权东大将军周鹤芝遣使到日本乞师，以抵抗清军。当时，主持日本朝政的撒斯玛王慨然许诺，约定次年四月发兵三万及所需的战舰、军用物资及器械等。周鹤芝大喜，欲派使臣携带珠玑玩好之物，前往日本迎师。这时肃虏伯黄斌卿怕周鹤芝有了外援后势力强大，难以制服，于是就是以借重外国兵，可能成为“吴三桂之续”为由加以拒绝。周鹤芝一怒之下回到福建。不久，隆武政权垮台，黄斌卿听从了鲁王政权侍郎冯京第的建议，派他的胞弟黄孝卿与冯京第出使日本，前去借兵。但他们一到日本，就成了官妓院的常客，完全忘记了自己的使命。而日本由于承平日久，不见兵革之事，不愿派兵渡海作战。其结果，黄孝卿和冯京第只借得数十万贯钱，于次年回到了舟山。

顺治三年（1646）十月二十日清廷制定了皇帝行幸迎送礼仪：凡皇帝经过地方，文官知县以上、武官游击以上，于本境道右百步外跪迎送；地方官百里内者来朝，百里外者免。

顺治三年（1646）十月十四日，南明两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜等拥立明神宗之孙、桂王朱由榔监国于肇庆，以明年为永历元年。十一月十八日，桂王朱由榔正式继位于肇庆，是为永历王朝。这是南明最后一个，也是维持时间最久（达十五年）的王朝。永历王朝实质上是一个西南地主阶级抗清派和李自成、张献忠农民军余部合作抗清的政权。永历帝是一个懦弱寡断、昏庸腐朽、苟且偷安、贪生怕死的人，从一开始就颠沛流离，到处奔跑，没有过一天安稳日子。自顺治四年初清军进入广州，他慌忙从肇庆逃往梧州，接着又先后逃往桂林、全州、柳州、昆明，最后从昆明逃到缅甸。但是，由于南明将领何腾蛟、瞿式耜先后联合郝摇旗、李锦、李定国等领导的农民军余部，进行抗清斗争，两度声势很盛，出现了两次抗清高潮，给清军以沉重的打击，永历王朝曾控制了广东、广西、湖南、江西、四川、云南、贵州七省。永历王朝内部派系复杂，纷争不息；统治集团和农民军领袖间也矛盾重重；农民军内部由于孙可望叛变投清，陷于四分五裂，这就为清兵进军西南创立了条件。顺治十六年闰三月，永历帝在吴三桂率领的清军节节进逼下，仓皇逃往缅甸。